Pirtobrutinib e Venetoclax nella Macroglobulinemia di Waldenström

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri sull'esame di screening per essere ammessi a partecipare. Le valutazioni di screening, inclusi il consenso, l'esame fisico e le valutazioni di laboratorio, verranno effettuate entro 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. La biopsia e l'aspirato del midollo osseo e la TC C/A/P verranno eseguite entro 90 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

• Diagnosi clinicopatologica della macroglobulinemia di Waldenström, inclusa MYD88 Wild-Type.

• Almeno 1 linea di trattamento precedente.

  • È consentito un precedente inibitore covalente di BTK anche se è stata documentata una precedente progressione su questo agente.
  • Il precedente venetoclax è consentito a meno che il partecipante non abbia documentato la progressione durante l'assunzione di questo agente.

• Malattia sintomatica che soddisfa i criteri per il trattamento utilizzando i criteri del gruppo di consenso del secondo workshop internazionale sulla WM. Almeno uno dei seguenti:

  --Sintomi costituzionali

  • Febbre ricorrente
  • Sudorazioni notturne
  • Fatica
  • Perdita di peso
  • Linfoadenopatia progressiva o sintomatica o splenomegalia
  • Emoglobina ≤ 10 g/dL
  • Conta piastrinica ≤ 100 k/uL
  • Sindrome da iperviscosità
  • Neuropatia periferica sintomatica
  • Amiloidosi sistemica
  • Insufficienza renale
  • Crioglobulinemia sintomatica
• Età 18 anni o più
• Malattia misurabile, definita come presenza di immunoglobulina M (IgM) paraproteina con un livello minimo di IgM nel siero > 2 volte il limite superiore normale.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Donne in età fertile: le donne in età fertile (FCBP) devono accettare di utilizzare due forme affidabili di contraccezione contemporaneamente o avere o avere una completa astinenza dai rapporti eterosessuali durante i seguenti periodi di tempo relativi a questo studio: 1) durante la partecipazione allo studio; e 2) per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dallo studio. FCBP deve essere indirizzato a un fornitore qualificato di metodi contraccettivi, se necessario.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con una donna in età fertile (FCBP) anche se hanno avuto una vasectomia di successo 1) durante la partecipazione allo studio; e 2) per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dallo studio.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥750/uL, il paziente può essere arruolato al di sotto di questa soglia se è documentato un coinvolgimento del midollo osseo considerato compromettente l'emopoiesi
  • Piastrine ≥50.000/ uL che non richiedono supporto trasfusionale; il paziente può arruolarsi al di sotto di questa soglia se è documentato un interessamento del midollo osseo considerato compromettente l'emopoiesi
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL che non richiede supporto trasfusionale o fattori di crescita; il paziente può arruolarsi al di sotto di questa soglia se è documentato un interessamento del midollo osseo ritenuto in grado di compromettere l'emopoiesi o l'emolisi
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN o ≤3 x ULN con interessamento epatico documentato, emolisi o malattia di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite superiore istituzionale della norma o ≤5 X ULN con interessamento epatico documentato
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft/Gault
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a inibitori BTK non covalenti
• - Partecipanti che hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore o un'aritmia di grado > 3 durante un precedente trattamento con un inibitore BTK. NOTA: il sanguinamento maggiore è definito come sanguinamento che presenta una o più delle seguenti caratteristiche: sanguinamento potenzialmente pericoloso per la vita con segni o sintomi di compromissione emodinamica; sanguinamento associato a una diminuzione del livello di emoglobina di almeno 2 g per decilitro; o sanguinamento in un'area o organo critico (ad es. sanguinamento retroperitoneale, intraarticolare, pericardico, epidurale o intracranico o sanguinamento intramuscolare con sindrome compartimentale).
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza o l'allattamento durante l'arruolamento in questo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio.
• Partecipanti con linfoma noto del sistema nervoso centrale.
• - Partecipanti con storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV).

• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) in base ai seguenti criteri:

  • Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (antiHBc) e HBsAg negativi richiedono una valutazione della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR) prima dell'arruolamento. Saranno esclusi i pazienti che sono positivi alla PCR per l'epatite B.
  • Virus dell'epatite C (HCV): anticorpo anti-epatite C positivo. Se l'anticorpo dell'epatite C risulta positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima dell'arruolamento. Saranno esclusi i pazienti che sono positivi all'RNA dell'epatite C.
• Somministrazione concomitante di warfarin.
• Somministrazione concomitante di inibitori o induttori moderati o forti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o forti inibitori della p-glicoproteina (P-gp)
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante. Sono consentiti steroidi di sistema a dosi <20 mg di prednisone al giorno.
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Infezione batterica, virale, fungina o parassitaria sistemica attiva incontrollata (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o altro processo patologico attivo clinicamente significativo che, a parere dello sperimentatore e dello sponsor, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
• Partecipanti con storia nota di abuso di alcol o droghe.
• Partecipanti con incapacità di deglutire le pillole e incapacità di rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per la durata della partecipazione allo studio
• - Citopenia autoimmune attiva non controllata (ad esempio, anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP]) in cui è necessaria una nuova terapia introdotta o una terapia concomitante intensificata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere una conta ematica adeguata.

• Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec su almeno 2/3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi e QTcF medio > 470 msec su tutti e 3 gli ECG, durante lo screening. QTcF è calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF): QTcF=QT/(RR0.33).

  • La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con l'interruzione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF.
  • È consentita la correzione per il BBB (Bund Branch Block) sottostante. Nota: i pazienti con pacemaker sono idonei se non hanno precedenti di svenimento o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker

• Malattia cardiovascolare significativa definita come:

  • Angina instabile, o
  • Storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'inizio pianificato di pirtobrutinib, o
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) precedentemente documentata con qualsiasi metodo ≤ 45% nei 12 mesi precedenti l'inizio pianificato di pirtobrutinib; la valutazione della LVEF tramite ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA) durante lo screening deve essere eseguita in pazienti selezionati come indicato dal punto di vista medico, oppure
  • Qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association, o
  • Aritmie incontrollate o sintomatiche
• Malattia clinicamente significativa precedente o in corso, condizione medica, anamnesi chirurgica, riscontro fisico, riscontro elettrocardiografico o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del paziente; alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio; o compromettere la valutazione dei risultati dello studio
• Partecipanti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di pirtobrutinib o venetoclax
• Partecipanti con una storia di non conformità ai regimi medici.