Pirtobrutinib y Venetoclax en macroglobulinemia de Waldenström

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar. Las evaluaciones de detección, incluido el consentimiento, el examen físico y las evaluaciones de laboratorio, se realizarán dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. La biopsia y el aspirado de médula ósea y la CT C/A/P se realizarán dentro de los 90 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

• Diagnóstico clinicopatológico de Macroglobulinemia de Waldenström, incluyendo MYD88 Wild-Type.

• Al menos 1 línea de tratamiento previa.

  • Se permite un inhibidor de BTK covalente anterior incluso si se documenta una progresión previa con este agente.
  • Se permite venetoclax previo a menos que el participante haya documentado una progresión mientras tomaba este agente.

• Enfermedad sintomática que cumple con los criterios para el tratamiento utilizando los criterios del panel de consenso del Segundo Taller Internacional sobre WM. Al menos uno de los siguientes:

  --Síntomas constitucionales

  • Fiebre recurrente
  • Sudores nocturnos
  • Fatiga
  • Pérdida de peso
  • Linfadenopatía progresiva o sintomática o esplenomegalia
  • Hemoglobina ≤ 10 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≤ 100 k/uL
  • Síndrome de hiperviscosidad
  • Neuropatía periférica sintomática
  • Amiloidosis sistémica
  • Insuficiencia renal
  • Crioglobulinemia sintomática
• 18 años o más
• Enfermedad medible, definida como la presencia de paraproteína inmunoglobulina M (IgM) con un nivel sérico mínimo de IgM > 2 veces el límite superior normal.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben aceptar usar dos formas confiables de anticoncepción simultáneamente o tener o tendrán abstinencia total de relaciones heterosexuales durante los siguientes períodos relacionados con este estudio: 1) mientras participan en el estudio; y 2) durante al menos 6 meses después de la interrupción del estudio. FCBP debe derivarse a un proveedor calificado de métodos anticonceptivos si es necesario.
• Los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil (FCBP), incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa 1) mientras participaban en el estudio; y 2) durante al menos 6 meses después de la interrupción del estudio.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥750/uL El paciente puede inscribirse por debajo de este umbral si hay compromiso documentado de la médula ósea que se considera que altera la hematopoyesis
  • Plaquetas ≥50.000/uL que no requieren apoyo transfusional; el paciente puede inscribirse por debajo de este umbral si hay una afectación documentada de la médula ósea que se considera que altera la hematopoyesis
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL que no requiera soporte transfusional ni factores de crecimiento; el paciente puede inscribirse por debajo de este umbral si hay una afectación documentada de la médula ósea que se considera que altera la hematopoyesis o la hemólisis
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X ULN, o ≤ 3 x ULN con compromiso hepático documentado, hemólisis o enfermedad de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × límite superior institucional de lo normal, o ≤5 X ULN con compromiso hepático documentado
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft/Gault
• Los participantes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a inhibidores de BTK no covalentes
• Participantes que experimentaron un evento hemorrágico importante o arritmia de grado > 3 en el tratamiento previo con un inhibidor de BTK. NOTA: El sangrado mayor se define como el sangrado que tiene una o más de las siguientes características: sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución en el nivel de hemoglobina de al menos 2 g por decilitro; o sangrado en un área u órgano crítico (p. hemorragia retroperitoneal, intraarticular, pericárdica, epidural o intracraneal o hemorragia intramuscular con síndrome compartimental).
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Mujeres participantes que están embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas o amamantando mientras están inscritas en este estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Participantes con linfoma del SNC conocido.
• Participantes con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) e infección activa conocida por citomegalovirus (CMV).

• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) según los siguientes criterios:

  • Virus de la hepatitis B (VHB): Se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos (antiHBc) y HBsAg negativos requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes con PCR positiva para hepatitis B.
  • Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpo de hepatitis C positivo. Si el resultado de anticuerpos contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes con ARN positivo para hepatitis C.
• Administración concomitante de warfarina.
• Administración concomitante de inhibidores o inductores moderados o potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o inhibidores potentes de la glicoproteína p (P-gp)
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente. Se permiten esteroides del sistema en dosis <20 mg de prednisona por día.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria sistémica no controlada activa (excepto la infección fúngica de las uñas) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del Investigador y el Patrocinador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Síndrome de malabsorción u otra condición que imposibilite la vía de administración enteral.
• Participantes con antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas.
• Participantes con incapacidad para tragar píldoras e incapacidad para cumplir con el tratamiento ambulatorio, el control de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la participación en el estudio
• Se requiere citopenia autoinmune activa no controlada (p. ej., anemia hemolítica autoinmune [AIHA], púrpura trombocitopénica idiopática [ITP]) donde se introdujo una nueva terapia o la terapia concomitante se intensificó dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados.

• Prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 ms en al menos 2/3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos y QTcF medio > 470 ms en los 3 ECG, durante la selección. QTcF se calcula usando la fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF=QT/(RR0.33).

  • La corrección de la sospecha de prolongación del intervalo QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco del que no se sabe que está asociado con la prolongación del intervalo QTcF.
  • Se permite la corrección del bloqueo de rama del haz (BBB) ​​subyacente. Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usaban el marcapasos.

• Enfermedad cardiovascular significativa definida como:

  • Angina inestable o
  • Historial de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio planificado de pirtobrutinib, o
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) previamente documentada por cualquier método de ≤ 45 % en los 12 meses anteriores al inicio planificado de pirtobrutinib; la evaluación de la FEVI a través de un ecocardiograma o una exploración de adquisición multigated (MUGA) durante la selección debe realizarse en pacientes seleccionados según lo indicado médicamente, o
  • Cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo define la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o
  • Arritmias no controladas o sintomáticas
• Enfermedad, afección médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos, hallazgos de ECG o de laboratorio clínicamente significativos previos o en curso que, en opinión del investigador, podrían afectar la seguridad del paciente; alterar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio; o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio
• Participantes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de pirtobrutinib o venetoclax
• Participantes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.