Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost JSKN003 u čínských subjektů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt může rozumět informovanému souhlasu, dobrovolně se ho zúčastnit a podepsat informovaný souhlas;
2. Subjekt je ve věku alespoň 18 let, muž nebo žena, a je ochoten dodržovat postup studie v den podpisu informovaného souhlasu;
3. ECOG skóre 0 nebo 1, žádné zhoršení během 2 týdnů před podáním, očekávané přežití ≥12 týdnů;
4. Subjekty s potvrzenými patologickými záznamy neresekabilních lokálně pokročilých nebo metastatických solidních nádorů s expresí HER2 (IHC ≥ 1+) nebo genovou mutací (mutace exonu 19 nebo 20 HER2), u kterých selhala standardní terapie, nemohou tolerovat standardní terapii nebo chybí účinná léčba;
5. Měřitelné léze na počátku podle kritérií RECIST 1.1; Pokud má subjekt na začátku pouze jednu měřitelnou lézi, oblast léze nesmí být podrobena předchozí radioterapii nebo existují známky významné progrese po ukončení radioterapie.
6. souhlasí s poskytnutím odpovídajících parafínových řezů nebo vzorků čerstvé tkáně nádoru k testování;

7. Laboratorní testy provedené do 7 dnů nebo echokardiografie provedené během 28 dnů před počáteční dávkou splňují následující kritéria:

   Funkce kostní dřeně:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l, hemoglobin ≥9,0 g/dl, počet krevních destiček ≥100 x 109/l;
   • Během 14 dnů před rutinními krevními testy nebyly přijaty žádné krevní transfuze nebo regulátory biologické odezvy (jako jsou granulocyty, růstové faktory erytrocytů atd.);

   Funkce ledvin:

   • Sérový kreatinin ≤1,5 ​​× ULN nebo clearance kreatininu v séru ≥60 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
   • Funkce jater:
   • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
   • Aminotransferáza (ALT/AST) ≤3 × ULN (subjekty s metastázami v játrech ≤5 × ULN);

   Koagulační funkce:

   • INR nebo PT≤1,5 × ULN;
   • APTT ≤ 1,5 × ULN (Jedinci, kteří dostávají antikoagulační léčbu, by měli dostávat stálou dávku antikoagulancia);
   • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % byla potvrzena echokardiografií během 28 dnů před prvním podáním;

8. Dostatečná eluce předchozí léčby před úvodním podáním:

   • nepodstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů před podáním této studie (např. velká břišní a hrudní chirurgie; s výjimkou diagnostické punkce nebo náhrady periferního cévního přístupu);
   • Během 28 dnů před podáním nebyla podána žádná radikální radioterapie (u paliativní radioterapie by vymývací období mělo být ≥14 dnů a dávka radioterapie by měla odpovídat místním standardům pro paliativní péči);
   • Během 28 dnů před podáním nebyla podána žádná chemoterapie (eluční období perorálních fluorouracilových léků, léků obsahujících kyselinu listovou a týdenní intenzivní chemoterapie paklitaxelem byla ≥14 dní a eluční období nitrosomočoviny a mitomycinu bylo ≥42 dní);
   • nedostávalo imunoterapii 28 dní před podáním;
   • neužíval endokrinní terapii nebo protinádorové čínské patentované léky do 14 dnů před podáním;
   • neobdržel(a) žádnou jinou léčbu intervenční klinické studie nebo jinou protinádorovou léčbu během 28 dnů před podáním této studie nebo během 5 poločasů (podle toho, co je kratší, ale alespoň 2 týdny);

9. Plodná žena nebo fertilní mužský subjekt s fertilní partnerkou+B72 souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce (roční selhání menší než 1 %) od okamžiku počáteční dávky do 180 dnů po ukončení podávání. Výsledky těhotenských testů musí být negativní u fertilních žen během 7 dnů před prvním podáním (fertilní ženy jsou definovány jako premenopauzální ženy bez zaznamenané tubární ligace nebo hysterektomie, nebo ženy, které byly v menopauze méně než 1 rok); 10. Subjekty účastnící se období expanze kohorty (Ib) stud+B72y budou také muset splnit následující podmínky na základě přiřazení kohorty:

   • Kohorta 1: Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu potvrzený histologicky a/nebo cytologicky, kdo podstoupil standardní léčbu první linie pro lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu a jehož onemocnění během léčby nebo po ní progreduje a která byla léčena alespoň první- režimy linie chemoterapie, Předchozí patologické záznamy potvrzují+B72ed nízkou expresi HER2 (definovanou jako IHC 1+ nebo IHC 2+ s FISH -);
   • Kohorta 2: Neresekabilní lokálně pokročilý/metastazující karcinom prsu potvrzený histologicky a/nebo cytologicky, kdo podstoupil standardní léčbu první linie pro lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu a vyvinula se u něj progrese onemocnění během léčby nebo po léčbě, která byla léčena trastuzumabem (nebo biologickým analogy) a taxoidy, Předchozí patologické záznamy potvrdily HER2 pozitivní (definované jako IHC 3+ nebo FISH +);
   • Kohorta 3: Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem žaludku, kteří byli histologicky a/nebo cytologicky potvrzeni, kteří podstoupili standardní léčbu první linie pro lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom žaludku a během léčby nebo po ní došlo k progresi onemocnění, kteří dostávali trastuzumab ( nebo biologické analogy), předchozí patologické záznamy potvrdily HER2 pozitivní (definované jako IHC 3+ nebo IHC 2+ a FISH +);
   • Skupina 4: Pacienti s histologicky a/nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří podstoupili alespoň dva systematické léčebné režimy pro lokálně pokročilý nebo metastazující kolorektální karcinom a během léčby nebo po ní došlo k progresi onemocnění, kteří dostávali bevacizumab nebo cetuximab, Předchozí patologické záznamy potvrdily HER2 pozitivní (definované jako IHC 3+ nebo IHC 2+ a FISH +) a písemné nádorové genetické testy potvrdily RAS/BRAF divoký typ.
   • Kohorta 5: Lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory potvrzené histologicky a/nebo cytologicky s expresí HER2 (IHC 1+ nebo vyšší) nebo genetickou mutací (mutace exonu HER2 19 nebo 20) po selhání standardní léčby, neschopnosti tolerovat standardní léčbu nebo chybějící účinné léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Neléčené subjekty s aktivními metastázami v mozku; • Jedinci s perimeningeálními metastázami byli přijati, pokud jejich mozkové metastázy byly léčeny a byly stabilní (zobrazení mozku alespoň 4 týdny před prvním podáním ukázalo stabilní léze bez nových neurologických příznaků a bez nutnosti okamžité lokální nebo systémové léčby) nebo pokud byly žádné známky nových nebo zvětšení původních mozkových metastáz;

   • Jsou přijati jedinci s asymptomatickou BMS, kteří nevyžadují okamžitou lokální nebo systémovou terapii (jako je mannitol nebo kortikosteroidy);

2. Předchozí historie jiných primárních maligních nádorů;

   • Kromě bazaliomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, papilárního karcinomu štítné žlázy nebo karcinomu děložního čípku in situ; Nebo se této studie mohou zúčastnit pacienti, kteří podstoupili radikální léčbu a během 5 let od léčby nedošlo k relapsu;
3. Dříve užívaný konjugát protilátky inhibitoru topoizomerázy I;

4. Mít nekontrolované komorbidity, včetně, ale bez omezení na:

   • Jedinci s aktivní HBV nebo HCV infekcí, kteří jsou HBsAg pozitivní a/nebo HCV protilátky pozitivní během screeningu, by měli být testováni na HBV DNA a/nebo HCV RNA. Subjekty s HBV DNA ≤ 500 IU/ml (nebo ≤ 2000 kopií/ml) a/nebo HCV RNA negativní byly způsobilé k zařazení. HBsAg pozitivní subjekty musí během léčby sledovat HBV DNA;
   • Známá anamnéza infekce HIV nebo AIDS;
   • aktivní tuberkulóza;
   • Aktivní infekce nebo systematické užívání protiinfekčních léků po dobu delší než 1 týden během 28 dnů před podáním v této studii;
   • Nekontrolovaná hypertenze (klidový krevní tlak ≥150/95 mmHg) u pacientů se známou hypertenzí, kteří potřebují udržovat stálou dávku antihypertenziv po dobu 7 dnů před počáteční dávkou;
   • Kardiovaskulární onemocnění klinického významu: Zahrnuté riziko cerebrovaskulární příhody, symptomatická srdeční dysfunkce (NYHA II-IV) do 6 měsíců, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců nebo prodloužené QTc nebo arytmie (základní QTc > 470 ms pro ženy, QTc u mužů > 450 ms, hypokalémie, syndrom dlouhého QT intervalu, klidová srdeční frekvence > 100 tepů za minutu fibrilace síní nebo těžké chlopenní onemocnění);
   • Těžké nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny;
5. Minulá nebo současná intersticiální pneumonie/plicní onemocnění vyžadující systémovou hormonální léčbu nebo suspektní intersticiální pneumonie/plicní onemocnění, které nelze vyloučit zobrazením během screeningu;
6. Během 4 týdnů před zjištěním nebyly zaznamenány žádné podezřelé nebo potvrzené případy závažné infekce novým koronavirem (SARS-COV-2). U pacientů s předchozí (suspektní) infekcí novým koronavirem by měl zkoušející potvrdit, že pacient nemá žádné akutní příznaky a žádné následky infekce novým koronavirem;
7. Subjekty s nekontrolovaným výpotkem z velké serózní dutiny nebo výpotek střední až velké serózní dutiny vyžadující opakovanou drenáž (opakující se během 2 týdnů po intervenci), jako je pleurální výpotek, perikardiální výpotek, ascites, špatná tekutina atd.;
8. Toxicita předchozí protinádorové léčby se nevrátila do třídy 1, jak je definována NCI-CTCAE v5.0 (s výjimkou alopecie nebo hypotyreózy 2. stupně stabilizované hormonální substituční terapií);
9. Systémové kortikosteroidy (≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu jiných kortikosteroidů) nebo imunosupresivní terapie byly vyžadovány během 14 dnů před počátečním podáním v této studii; Umožněte subjektům inhalovat nebo aplikovat hormony lokálně nebo dostávat fyziologické náhradní dávky hormonální terapie (< 10 mg/den prednison nebo ekvivalent jiných kortikosteroidů) pro adrenální insuficienci; Povolit krátkodobé (< 7 dnů) kortikosteroidy pro prevenci (např. alergie na kontrastní média) nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivita způsobená expozicí alergenům); 10. Život ohrožující alergické reakce v anamnéze nebo známá alergie na kteroukoli složku nebo pomocnou látku farmaceutického přípravku JSKN003; 11. Alergické reakce vyvolané trastuzumabem (≥ stupeň 3), angioedém nebo těžká hypotenze v anamnéze; 12. Další stavy, včetně, ale bez omezení, psychiatrických poruch, alkoholismu nebo zneužívání drog, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast v klinickém hodnocení.