Avaliar a segurança e a tolerabilidade do JSKN003 em indivíduos chineses com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. O sujeito pode entender o consentimento informado, participar voluntariamente e assinar o consentimento informado;
2. O sujeito tem pelo menos 18 anos de idade, homem ou mulher, e está disposto a seguir o procedimento do estudo na data de assinatura do consentimento informado;
3. pontuação ECOG 0 ou 1, sem deterioração dentro de 2 semanas antes da administração, sobrevida esperada ≥12 semanas;
4. Indivíduos com registros patológicos confirmados de tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos irressecáveis ​​com expressão HER2 (IHC ≥ 1+) ou mutação genética (mutação HER2 exon 19 ou 20) que falharam na terapia padrão, não toleram a terapia padrão ou falta de tratamento eficaz;
5. Lesões mensuráveis ​​no início do estudo de acordo com os critérios RECIST 1.1; Se o indivíduo tiver apenas uma lesão mensurável na linha de base, a área da lesão não deve ter recebido radioterapia anterior ou há evidência de progressão significativa após o término da radioterapia.
6. concorda em fornecer seções de parafina adequadas ou espécimes de tecido fresco do tumor para teste;

7. Testes laboratoriais realizados dentro de 7 dias ou ecocardiografia realizada dentro de 28 dias antes da dosagem inicial atendem aos seguintes critérios:

   Função da medula óssea:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L, hemoglobina ≥9,0 g/dL, contagem de plaquetas ≥100 x 109/L;
   • Nenhuma transfusão de sangue ou reguladores de resposta biológica (como granulócitos, fatores de crescimento eritrocitário, etc.) recebidos dentro de 14 dias antes dos exames de sangue de rotina;

   Função renal:

   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN, ou depuração de creatinina sérica ≥60 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Função do fígado:
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN;
   • Aminotransferase (ALT/AST) ≤3 × LSN (indivíduos com metástase hepática ≤5 × LSN);

   Função de coagulação:

   • INR ou PT≤1,5 × LSN;
   • APTT ≤1,5 ​​× ULN (Indivíduos recebendo terapia anticoagulante devem receber uma dose constante de anticoagulante);
   • Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% foi confirmada por ecocardiografia 28 dias antes da administração inicial;

8. Eluição suficiente do tratamento anterior antes da administração inicial:

   • Não recebeu cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à administração deste estudo (por exemplo, cirurgia abdominal e torácica de grande porte; excluindo punção diagnóstica ou substituição de acesso vascular periférico);
   • Nenhuma radioterapia radical foi recebida dentro de 28 dias antes da administração (para radioterapia paliativa, o período de washout deve ser ≥14 dias e a dose de radioterapia deve atender aos padrões locais para cuidados paliativos);
   • Nenhuma quimioterapia foi recebida dentro de 28 dias antes da administração (o período de eluição de drogas orais de fluorouracil, drogas de ácido fólico e quimioterapia intensiva de paclitaxel de uma semana foi ≥14 dias, e o período de eluição de nitrosourea e mitomicina foi ≥42 dias);
   • Não recebeu imunoterapia nos 28 dias anteriores à administração;
   • Não recebeu terapia endócrina ou drogas patenteadas antitumorais chinesas dentro de 14 dias antes da administração;
   • Não recebeu nenhuma outra terapia de ensaio clínico intervencionista ou outra terapia antitumoral dentro de 28 dias antes da administração deste estudo ou dentro de 5 meias-vidas (o que for menor, mas pelo menos 2 semanas);

9. Um sujeito fértil do sexo feminino ou um sujeito fértil do sexo masculino com parceiro fértil a+B72 concorda em usar contracepção altamente eficaz (taxa de falha anual inferior a 1%) desde o momento da dosagem inicial até 180 dias após o final da dosagem. Os resultados do teste de gravidez devem ser negativos para mulheres férteis dentro de 7 dias antes da administração inicial (mulheres férteis são definidas como mulheres na pré-menopausa sem laqueadura tubária ou histerectomia registrada, ou mulheres que estão na menopausa há menos de 1 ano); 10. Os participantes do período de expansão da coorte (Ib) stud+B72y também deverão atender às seguintes condições com base na atribuição da coorte:

   • Coorte 1: Câncer de mama localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente, que recebeu tratamento padrão de primeira linha para câncer de mama localmente avançado ou metastático e cuja doença progride durante ou após o tratamento e que foi tratado com pelo menos regimes quimioterápicos de linha, Registros patológicos prévios confirmam baixa expressão de HER2+B72ed (definido como IHC 1+ ou IHC 2+ com FISH -);
   • Coorte 2: Câncer de mama localmente avançado/metastático irressecável confirmado histologicamente e/ou citologicamente, que recebeu tratamento padrão de primeira linha para câncer de mama localmente avançado ou metastático e desenvolveu progressão da doença durante ou após o tratamento, que foi tratado com trastuzumabe (ou biológico análogos) e taxóides, Registros patológicos anteriores confirmados HER2 positivo (definido como IHC 3+ ou FISH +);
   • Coorte 3: Pacientes com câncer gástrico localmente avançado ou metastático com confirmação histológica e/ou citológica, que receberam terapia padrão de primeira linha para câncer gástrico localmente avançado ou metastático e desenvolveram progressão da doença durante ou após o tratamento, que receberam trastuzumabe ( ou análogos biológicos), registros patológicos anteriores confirmados como HER2 positivo (definido como IHC 3+ ou IHC 2+ e FISH +);
   • Coorte 4: Pacientes com câncer colorretal localmente avançado ou metastático confirmado histológica e/ou citologicamente que receberam pelo menos dois regimes de tratamento sistemático para câncer colorretal localmente avançado ou metastático e desenvolveram progressão da doença durante ou após o tratamento, que receberam bevacizumabe ou cetuximabe, Anterior registros patológicos confirmaram HER2 positivo (definido como IHC 3+ ou IHC 2+ e FISH +) e testes genéticos tumorais escritos confirmaram o tipo selvagem RAS/BRAF.
   • Coorte 5: Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos confirmados histologicamente e/ou citologicamente com expressão HER2 (IHC 1+ ou superior) ou mutação genética (mutação HER2 exon 19 ou 20) após falha do tratamento padrão, incapacidade de tolerar o tratamento padrão ou falta de tratamento eficaz.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos não tratados com metástases cerebrais ativas; • Indivíduos com metástases perimeníngeas foram admitidos se suas metástases cerebrais tivessem sido tratadas e estivessem estáveis ​​(imagens cerebrais pelo menos 4 semanas antes da administração inicial mostraram lesões estáveis ​​sem novos sintomas neurológicos e sem necessidade de tratamento local ou sistêmico imediato) ou se houvesse nenhuma evidência de novas ou aumento das metástases cerebrais originais;

   • Indivíduos com SAB assintomático que não requerem terapia local ou sistêmica imediata (como manitol ou corticosteróides) são admitidos;

2. História prévia de outros tumores malignos primários;

   • Exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma papilar da tireoide ou carcinoma cervical in situ; Ou os pacientes que receberam terapia radical e não recaíram dentro de 5 anos de tratamento podem participar deste estudo;
3. Droga conjugada de anticorpo inibidor de topoisomerase I previamente recebida;

4. Tem comorbidades não controladas, incluindo, mas não se limitando a:

   • Indivíduos com infecção ativa por HBV ou HCV que são positivos para HBsAg e/ou anticorpo para HCV durante a triagem devem ser testados para DNA de HBV e/ou RNA de HCV. Indivíduos com HBV DNA≤500 ​​UI/mL (ou ≤2000 cópias/mL) e/ou HCV RNA negativo foram elegíveis para inclusão. Indivíduos positivos para HBsAg devem monitorar o DNA do HBV durante o tratamento;
   • História conhecida de infecção por HIV ou AIDS;
   • Tuberculose ativa;
   • Infecção ativa ou uso sistemático de medicamentos anti-infecciosos por mais de 1 semana nos 28 dias anteriores à administração neste estudo;
   • Hipertensão não controlada (pressão arterial em repouso ≥150/95 mmHg) em pacientes com hipertensão conhecida que precisam manter uma dose constante de medicação anti-hipertensiva por 7 dias antes da dosagem inicial;
   • Doenças cardiovasculares de importância clínica: risco incluído de acidente vascular cerebral, disfunção cardíaca sintomática (NYHA II-IV) em 6 meses, angina instável ou infarto do miocárdio em 6 meses ou QTc prolongado ou arritmia (QTc basal > 470 ms para mulheres, QTc masculino > 450 mseg, hipocalemia, síndrome do QT longo, frequência cardíaca em repouso > 100 bpm fibrilação atrial ou doença valvular grave);
   • Feridas graves não cicatrizadas, feridas ou fraturas;
5. História passada ou atual de pneumonia intersticial/doença pulmonar que requer terapia hormonal sistêmica, ou suspeita de pneumonia intersticial/doença pulmonar que não pode ser descartada por imagem durante a triagem;
6. Não houve casos suspeitos ou confirmados de infecção grave pelo novo coronavírus (SARS-COV-2) nas 4 semanas anteriores ao conhecimento. Para pacientes com infecção prévia (suspeita) pelo novo coronavírus, o investigador deve confirmar que o paciente não apresenta sintomas agudos e nem sequelas da infecção pelo novo coronavírus;
7. Indivíduos com grande derrame descontrolado da cavidade serosa ou moderado a grande derrame da cavidade serosa que requer drenagem repetida (recorrente dentro de 2 semanas após a intervenção), como derrame pleural, derrame pericárdico, ascite, mau fluido, etc.;
8. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não retornou à classe 1 conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (exceto para alopecia ou hipotireoidismo grau 2 estabilizado por terapia de reposição hormonal);
9. Corticosteroides sistêmicos (≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente a outros corticosteroides) ou terapia imunossupressora foram necessários 14 dias antes da administração inicial neste estudo; Permitir que os indivíduos inalem ou apliquem hormônios topicamente ou recebam doses fisiológicas de reposição de terapia hormonal (< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente a outros corticosteroides) para insuficiência adrenal; Permitir corticosteróides de curto prazo (< 7 dias) para a prevenção (por exemplo, alergia a meios de contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade retardada causada pela exposição a alérgenos); 10. Histórico de reações alérgicas com risco de vida ou alergia conhecida a qualquer componente ou excipiente da preparação farmacêutica JSKN003; 11. História de reações alérgicas induzidas por trastuzumab (≥ grau 3), angioedema ou hipotensão grave; 12. Outras condições, incluindo, entre outras, transtornos psiquiátricos, alcoolismo ou abuso de drogas, que o investigador considere inadequados para participação no ensaio clínico.