Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di JSKN003 in soggetti cinesi con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto può comprendere il consenso informato, partecipare volontariamente e firmare il consenso informato;
2. - Il soggetto ha almeno 18 anni, maschio o femmina, e disposto a seguire la procedura dello studio alla data della firma del consenso informato;
3. punteggio ECOG 0 o 1, nessun deterioramento nelle 2 settimane precedenti la somministrazione, sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
4. Soggetti con registrazioni patologiche confermate di tumori solidi localmente avanzati o metastatici non resecabili con espressione di HER2 (IHC ≥ 1+) o mutazione genica (mutazione dell'esone 19 o 20 di HER2) che hanno fallito la terapia standard, non possono tollerare la terapia standard o mancanza di trattamento efficace;
5. Lesioni misurabili al basale secondo i criteri RECIST 1.1; Se il soggetto ha una sola lesione misurabile al basale, l'area della lesione non deve aver ricevuto una precedente radioterapia o vi è evidenza di progressione significativa dopo la fine della radioterapia.
6. Accetta di fornire adeguate sezioni di paraffina o campioni di tessuto fresco del tumore per i test;

7. Gli esami di laboratorio eseguiti entro 7 giorni o l'ecocardiografia eseguita entro 28 giorni prima della somministrazione iniziale soddisfano i seguenti criteri:

   Funzione del midollo osseo:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L, emoglobina ≥9,0 g/dL, conta piastrinica ≥100 x 109/L;
   • Nessuna trasfusione di sangue o regolatori della risposta biologica (come granulociti, fattori di crescita degli eritrociti, ecc.) ricevuti nei 14 giorni precedenti gli esami del sangue di routine;

   Funzione renale:

   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina sierica ≥60 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault);
   • Funzionalità epatica:
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN;
   • Aminotransferasi (ALT/AST) ≤3 × ULN (soggetti con metastasi epatiche ≤5 × ULN);

   Funzione di coagulazione:

   • INR o PT≤1,5 × ULN;
   • APTT ≤1,5 ​​× ULN (i soggetti che ricevono terapia anticoagulante dovrebbero ricevere una dose costante di anticoagulante);
   • Funzionalità cardiaca: la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% è stata confermata mediante ecocardiografia entro 28 giorni prima della somministrazione iniziale;

8. Eluizione sufficiente del trattamento precedente prima della somministrazione iniziale:

   • Non ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti la somministrazione di questo studio (ad es. Chirurgia addominale e toracica maggiore; Esclusa puntura diagnostica o sostituzione dell'accesso vascolare periferico);
   • Nessuna radioterapia radicale è stata ricevuta nei 28 giorni precedenti la somministrazione (per la radioterapia palliativa, il periodo di washout deve essere ≥14 giorni e la dose della radioterapia deve soddisfare gli standard locali per le cure palliative);
   • Nessuna chemioterapia è stata ricevuta nei 28 giorni precedenti la somministrazione (il periodo di eluizione di farmaci orali a base di fluorouracile, farmaci a base di acido folico e chemioterapia intensiva di paclitaxel di una settimana era ≥14 giorni e il periodo di eluizione di nitrosourea e mitomicina era ≥42 giorni);
   • Non ha ricevuto immunoterapia nei 28 giorni precedenti la somministrazione;
   • Non ha ricevuto terapia endocrina o farmaci brevettati cinesi antitumorali nei 14 giorni precedenti la somministrazione;
   • Non ha ricevuto alcuna altra terapia di sperimentazione clinica interventistica o altra terapia antitumorale nei 28 giorni precedenti la somministrazione di questo studio o entro 5 emivite (qualunque sia più breve, ma almeno 2 settimane);

9. Un soggetto di sesso femminile fertile o un soggetto di sesso maschile fertile con un partner fertile+B72 accetta di utilizzare una contraccezione altamente efficace (tasso di fallimento annuale inferiore all'1%) dal momento della somministrazione iniziale fino a 180 giorni dopo la fine della somministrazione. I risultati del test di gravidanza devono essere negativi per i soggetti di sesso femminile fertili entro 7 giorni prima della somministrazione iniziale (le donne fertili sono definite come donne in premenopausa senza legatura delle tube o isterectomia registrate o donne in menopausa da meno di 1 anno); 10. I soggetti che partecipano al periodo di espansione della coorte (Ib) stud+B72y dovranno inoltre soddisfare le seguenti condizioni in base all'assegnazione della coorte:

   • Coorte 1: carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente, che ha ricevuto un trattamento standard di prima linea per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico e la cui malattia progredisce durante o dopo il trattamento e che è stato trattato almeno con regimi chemioterapici di linea, precedenti registrazioni patologiche confermano + B72ed bassa espressione di HER2 (definita come IHC 1+ o IHC 2+ con FISH -);
   • Coorte 2: carcinoma mammario localmente avanzato/metastatico non resecabile confermato istologicamente e/o citologicamente, che ha ricevuto un trattamento standard di prima linea per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico e ha sviluppato progressione della malattia durante o dopo il trattamento, che è stato trattato con trastuzumab (o trattamento biologico analoghi) e tassoidi, precedenti cartelle cliniche hanno confermato HER2 positivo (definito come IHC 3+ o FISH +);
   • Coorte 3: Pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico che sono stati confermati istologicamente e/o citologicamente, che hanno ricevuto una terapia standard di prima linea per carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico e hanno sviluppato progressione della malattia durante o dopo il trattamento, che hanno ricevuto trastuzumab ( o analoghi biologici), precedenti cartelle cliniche hanno confermato HER2 positivo (definito come IHC 3+ o IHC 2+ e FISH +);
   • Coorte 4: pazienti con carcinoma colorettale localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente che hanno ricevuto almeno due regimi di trattamento sistematici per carcinoma colorettale localmente avanzato o metastatico e hanno sviluppato progressione della malattia durante o dopo il trattamento, che hanno ricevuto bevacizumab o cetuximab, precedente i registri patologici hanno confermato HER2 positivo (definito come IHC 3+ o IHC 2+ e FISH +) e i test genetici del tumore scritti hanno confermato RAS/BRAF wild type.
   • Coorte 5: tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente e/o citologicamente con espressione di HER2 (IHC 1+ o superiore) o mutazione genetica (mutazione dell'esone 19 o 20 di HER2) dopo fallimento del trattamento standard, incapacità di tollerare il trattamento standard o mancanza di un trattamento efficace.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti non trattati con metastasi cerebrali attive; • I soggetti con metastasi perimengeali sono stati ammessi se le loro metastasi cerebrali erano state trattate ed erano stabili (l'imaging cerebrale almeno 4 settimane prima della somministrazione iniziale mostrava lesioni stabili senza nuovi sintomi neurologici e senza necessità di trattamento locale o sistemico immediato) o se c'era nessuna evidenza di nuove o ingrandimenti delle metastasi cerebrali originali;

   • Sono ricoverati soggetti con BMS asintomatica che non necessitano di immediata terapia locale o sistemica (come mannitolo o corticosteroidi);

2. Storia precedente di altri tumori maligni primari;

   • Ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma papillare della tiroide o del carcinoma cervicale in situ; Oppure i pazienti che hanno ricevuto una terapia radicale e non hanno avuto ricadute entro 5 anni dal trattamento possono partecipare a questo studio;
3. Ricevuto in precedenza farmaco coniugato anticorpo inibitore della topoisomerasi I;

4. Avere comorbidità incontrollate, incluso ma non limitato a:

   • I soggetti con infezione attiva da HBV o HCV che sono HBsAg positivi e/o positivi agli anticorpi HCV durante lo screening devono essere testati per HBV DNA e/o HCV RNA. I soggetti con HBV DNA≤500 ​​IU/mL (o ≤2000 copie/mL) e/o HCV RNA negativi erano idonei per l'inclusione. I soggetti HBsAg positivi devono monitorare l'HBV DNA durante il trattamento;
   • Storia nota di infezione da HIV o AIDS;
   • Tubercolosi attiva;
   • Infezione attiva o uso sistematico di farmaci antinfettivi per più di 1 settimana entro 28 giorni prima della somministrazione in questo studio;
   • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa a riposo ≥150/95 mmHg) in pazienti con ipertensione nota che necessitano di mantenere una dose costante di farmaci antipertensivi per 7 giorni prima della somministrazione iniziale;
   • Malattie cardiovascolari di rilevanza clinica: rischio incluso di accidente cerebrovascolare, disfunzione cardiaca sintomatica (NYHA II-IV) entro 6 mesi, angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi o QTc prolungato o aritmia (QTc basale > 470 msec per le donne, QTc maschile > 450 msec, ipokaliemia, sindrome del QT lungo, frequenza cardiaca a riposo > 100 bpm (fibrillazione atriale o malattia valvolare grave);
   • Gravi ferite non cicatrizzate, piaghe o fratture;
5. Storia passata o attuale di polmonite interstiziale/malattia polmonare che richiede una terapia ormonale sistemica o sospetta polmonite interstiziale/malattia polmonare che non può essere esclusa mediante imaging durante lo screening;
6. Non ci sono stati casi sospetti o confermati di grave infezione da nuovo coronavirus (SARS-COV-2) nelle 4 settimane precedenti la conoscenza. Per i pazienti con precedente (sospetta) infezione da nuovo coronavirus, lo sperimentatore deve confermare che il paziente non presenta sintomi acuti e nessuna sequela dell'infezione da nuovo coronavirus;
7. Soggetti con versamento incontrollato della cavità sierosa di grandi dimensioni o versamento della cavità sierosa da moderato a grande che richiede un drenaggio ripetuto (ricorrente entro 2 settimane dall'intervento) come versamento pleurico, versamento pericardico, ascite, fluido cattivo, ecc.;
8. La tossicità della precedente terapia antitumorale non è tornata alla classe 1 come definita da NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione dell'alopecia o dell'ipotiroidismo di grado 2 stabilizzato dalla terapia ormonale sostitutiva);
9. Corticosteroidi sistemici (≥10 mg/giorno di prednisone, o equivalente di altri corticosteroidi) o terapia immunosoppressiva sono stati richiesti entro 14 giorni prima della somministrazione iniziale in questo studio; Consentire ai soggetti di inalare o applicare ormoni per via topica, o di ricevere dosi fisiologiche sostitutive di terapia ormonale (< 10 mg/die di prednisone, o equivalente di altri corticosteroidi) per insufficienza surrenalica; Consentire corticosteroidi a breve termine (<7 giorni) per la prevenzione di (ad esempio, allergia ai mezzi di contrasto) o il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, ipersensibilità ritardata causata dall'esposizione ad allergeni); 10. Una storia di reazioni allergiche pericolose per la vita o un'allergia nota a qualsiasi componente o eccipiente della preparazione farmaceutica JSKN003; 11. Storia di reazioni allergiche indotte da trastuzumab (≥ grado 3), angioedema o grave ipotensione; 12. Altre condizioni, inclusi ma non limitati a disturbi psichiatrici, alcolismo o abuso di droghe, che lo sperimentatore considera inadatti alla partecipazione alla sperimentazione clinica.