Ocena bezpieczeństwa i tolerancji JSKN003 u chińskich pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Podmiot może zrozumieć świadomą zgodę, dobrowolnie uczestniczyć i podpisać świadomą zgodę;
2. Uczestnik ma co najmniej 18 lat, jest mężczyzną lub kobietą i wyraża chęć poddania się procedurze badania w dniu podpisania świadomej zgody;
3. wynik ECOG 0 lub 1, brak pogorszenia w ciągu 2 tygodni przed podaniem, oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
4. Osoby z potwierdzonym zapisem patologicznym nieresekcyjnych miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych z ekspresją HER2 (IHC ≥ 1+) lub mutacją genu (mutacja HER2 egzon 19 lub 20), u których standardowa terapia nie powiodła się, nie tolerują standardowej terapii lub nie mają skutecznego leczenia;
5. Mierzalne zmiany na początku badania zgodnie z kryteriami RECIST 1.1; Jeśli pacjent ma tylko jedną mierzalną zmianę wyjściową, obszar zmiany nie mógł być wcześniej poddany radioterapii lub istnieją dowody na znaczną progresję po zakończeniu radioterapii.
6. Wyraża zgodę na dostarczenie odpowiednich skrawków parafinowych lub próbek świeżej tkanki guza do badań;

7. Badania laboratoryjne wykonane w ciągu 7 dni lub echokardiografia wykonana w ciągu 28 dni przed podaniem dawki początkowej spełniają następujące kryteria:

   Funkcja szpiku kostnego:

   • bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 109/l, hemoglobina ≥9,0 g/dl, liczba płytek krwi ≥100 × 109/l;
   • Brak transfuzji krwi lub regulatorów odpowiedzi biologicznej (takich jak granulocyty, czynniki wzrostu erytrocytów itp.) otrzymanych w ciągu 14 dni przed rutynowymi badaniami krwi;

   Funkcja nerki:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny w surowicy ≥60 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
   • Funkcja wątroby:
   • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN;
   • Aminotransferaza (ALT/AST) ≤3 × GGN (osoby z przerzutami do wątroby ≤5 × GGN);

   Funkcja krzepnięcia:

   • INR lub PT≤1,5 × GGN;
   • APTT ≤1,5 ​​× GGN (Osoby otrzymujące leczenie przeciwkrzepliwe powinny otrzymywać stałą dawkę leku przeciwkrzepliwego);
   • Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% została potwierdzona badaniem echokardiograficznym w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem;

8. Wystarczająca elucja poprzedniego leczenia przed pierwszym podaniem:

   • nie przeszli poważnej operacji w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem tego badania (np. poważnej operacji jamy brzusznej i klatki piersiowej; z wyłączeniem nakłucia diagnostycznego lub wymiany dostępu naczyniowego obwodowego);
   • Nie zastosowano radykalnej radioterapii w ciągu 28 dni przed podaniem (w przypadku radioterapii paliatywnej okres wypłukiwania powinien wynosić ≥14 dni, a dawka radioterapii powinna odpowiadać lokalnym standardom opieki paliatywnej);
   • Żadnej chemioterapii nie podawano w ciągu 28 dni przed podaniem (okres elucji doustnych leków fluorouracylu, leków kwasu foliowego i tygodniowej intensywnej chemioterapii paklitakselem wynosił ≥14 dni, a okres elucji nitrozomocznika i mitomycyny wynosił ≥42 dni);
   • Nie otrzymał immunoterapii w ciągu 28 dni przed podaniem;
   • Nie otrzymał terapii hormonalnej ani chińskich patentowych leków przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed podaniem;
   • nie otrzymał żadnej innej interwencyjnej terapii próbnej ani innej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 28 dni przed podaniem tego badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, ale co najmniej 2 tygodnie);

9. Płodna pacjentka lub płodny mężczyzna z płodnym partnerem +B72 zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (roczny wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1%) od momentu podania pierwszej dawki do 180 dni po zakończeniu dawkowania. Wyniki testu ciążowego muszą być ujemne u płodnych kobiet w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem (kobiety płodne definiuje się jako kobiety przed menopauzą bez zarejestrowanego podwiązania jajowodów lub histerektomii lub kobiety po menopauzie krócej niż 1 rok); 10. Osoby biorące udział w okresie rozszerzania kohorty (Ib) stud+B72y będą również musiały spełnić następujące warunki w oparciu o przydział do kohorty:

   • Kohorta 1: Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie, która otrzymała standardowe leczenie pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi i u której choroba postępuje w trakcie leczenia lub po leczeniu i która była leczona przynajmniej pierwszym rzutem schematy chemioterapii liniowej, wcześniejsze zapisy patologiczne potwierdzają+B72ed niską ekspresję HER2 (zdefiniowaną jako IHC 1+ lub IHC 2+ z FISH -);
   • Kohorta 2: Nieoperacyjny miejscowo zaawansowany/przerzutowy rak piersi potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie, która otrzymała standardowe leczenie pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi i wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu, która była leczona trastuzumabem (lub analogi) i taksoidy, wcześniejsze zapisy patologiczne potwierdziły HER2-dodatni (zdefiniowany jako IHC 3+ lub FISH +);
   • Kohorta 3: Pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem żołądka lub rakiem żołądka z przerzutami, potwierdzonym badaniem histologicznym i (lub) cytologicznym, którzy otrzymali standardowe leczenie pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka żołądka i u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po leczeniu, którzy otrzymywali trastuzumab ( lub analogów biologicznych), wcześniejsze zapisy patologiczne potwierdziły HER2-dodatnie (zdefiniowane jako IHC 3+ lub IHC 2+ i FISH +);
   • Kohorta 4: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie i (lub) cytologicznie rakiem jelita grubego miejscowo zaawansowanym lub rakiem odbytnicy z przerzutami, którzy otrzymali co najmniej dwa systematyczne schematy leczenia raka jelita grubego miejscowo zaawansowanego lub raka jelita grubego z przerzutami, u których doszło do progresji choroby w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu, którzy otrzymywali bewacyzumab lub cetuksymab. zapisy patologiczne potwierdziły HER2 dodatnie (określane jako IHC 3+ lub IHC 2+ i FISH +), a pisemne testy genetyczne guza potwierdziły RAS/BRAF typu dzikiego.
   • Kohorta 5: Miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie z ekspresją HER2 (IHC 1+ lub powyżej) lub mutacją genetyczną (mutacja HER2 egzon 19 lub 20) po niepowodzeniu standardowego leczenia, nietolerancji standardowego leczenia lub braku skutecznego leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Nieleczeni pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu; • Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych byli przyjmowani, jeśli ich przerzuty do mózgu były leczone i były stabilne (obrazowanie mózgu wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem wykazało stabilne zmiany bez nowych objawów neurologicznych i bez konieczności natychmiastowego leczenia miejscowego lub ogólnoustrojowego) lub jeśli było brak dowodów na nowe lub powiększenie pierwotnych przerzutów do mózgu;

   • Przyjmowani są pacjenci z bezobjawowym BMS, którzy nie wymagają natychmiastowej terapii miejscowej lub ogólnoustrojowej (takiej jak mannitol lub kortykosteroidy);

2. Wcześniejsza historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych;

   • Z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka brodawkowatego tarczycy lub raka in situ szyjki macicy; Lub pacjenci, którzy otrzymali radykalną terapię i nie mieli nawrotu w ciągu 5 lat leczenia, mogą wziąć udział w tym badaniu;
3. Wcześniej otrzymany skoniugowany lek z przeciwciałem będącym inhibitorem topoizomerazy I;

4. Mają niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi:

   • Osoby z czynnym zakażeniem HBV lub HCV, u których podczas badań przesiewowych wykazano obecność HBsAg i/lub przeciwciał HCV, należy poddać badaniu na obecność DNA HBV i/lub RNA HCV. Do włączenia kwalifikowali się pacjenci z HBV DNA ≤500 IU/ml (lub ≤2000 kopii/ml) i/lub HCV RNA ujemny. Osoby z dodatnim wynikiem HBsAg muszą monitorować DNA HBV podczas leczenia;
   • Znana historia zakażenia wirusem HIV lub AIDS;
   • Aktywna gruźlica;
   • Aktywna infekcja lub systematyczne stosowanie leków przeciwinfekcyjnych przez ponad 1 tydzień w ciągu 28 dni przed podaniem w tym badaniu;
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (spoczynkowe ciśnienie krwi ≥150/95 mmHg) u pacjentów z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym, którzy muszą utrzymywać stałą dawkę leku przeciwnadciśnieniowego przez 7 dni przed podaniem dawki początkowej;
   • Choroby sercowo-naczyniowe o znaczeniu klinicznym: w tym ryzyko udaru mózgowo-naczyniowego, objawowa dysfunkcja serca (NYHA II-IV) w ciągu 6 miesięcy, niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy lub wydłużenie QTc lub arytmia (wyjściowy QTc > 470 ms u kobiet, QTc u mężczyzn) > 450 ms, hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT, tętno spoczynkowe > 100 uderzeń na minutę, migotanie przedsionków lub ciężka wada zastawkowa);
   • Ciężkie, niezagojone rany, rany lub złamania;
5. Śródmiąższowe zapalenie płuc/choroby płuc w przeszłości lub w przeszłości wymagające ogólnoustrojowej terapii hormonalnej lub podejrzenie śródmiąższowego zapalenia płuc/choroby płuc, których nie można wykluczyć za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych;
6. Nie było podejrzanych ani potwierdzonych przypadków ciężkiego zakażenia nowym koronawirusem (SARS-COV-2) w ciągu 4 tygodni poprzedzających wiedzę. W przypadku pacjentów z wcześniejszym (podejrzeniem) zakażenia nowym koronawirusem badacz powinien potwierdzić, że pacjent nie ma ostrych objawów ani następstw zakażenia nowym koronawirusem;
7. Osoby z niekontrolowanym dużym wysiękiem w jamie surowiczej lub umiarkowanym lub dużym wysiękiem w jamie surowiczej wymagającym powtarzanego drenażu (nawracającego w ciągu 2 tygodni po interwencji), takim jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze, zły płyn itp.;
8. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciła do klasy 1 zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia lub niedoczynności tarczycy stopnia 2 ustabilizowanej hormonalną terapią zastępczą);
9. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe (≥10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik innych kortykosteroidów) lub leczenie immunosupresyjne były wymagane w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem w tym badaniu; Zezwolić pacjentom na wdychanie lub miejscowe stosowanie hormonów lub na otrzymywanie fizjologicznych zastępczych dawek terapii hormonalnej (< 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu innych kortykosteroidów) w przypadku niewydolności kory nadnerczy; Zezwolić na krótkotrwałe (< 7 dni) podawanie kortykosteroidów w celu zapobiegania (np. alergii na środek kontrastowy) lub leczenia stanów nieautoimmunologicznych (np. opóźnionej nadwrażliwości spowodowanej ekspozycją na alergeny); 10. Historia zagrażających życiu reakcji alergicznych lub znana alergia na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą preparatu farmaceutycznego JSKN003; 11. reakcje alergiczne wywołane przez trastuzumab w wywiadzie (≥ stopnia 3), obrzęk naczynioruchowy lub ciężkie niedociśnienie; 12. Inne stany, w tym między innymi zaburzenia psychiczne, alkoholizm lub nadużywanie narkotyków, które badacz uzna za nieodpowiednie do udziału w badaniu klinicznym.