Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von JSKN003 bei chinesischen Probanden mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt kann die Einverständniserklärung verstehen, freiwillig daran teilnehmen und die Einverständniserklärung unterschreiben;
2. Der Proband ist mindestens 18 Jahre alt, männlich oder weiblich und bereit, das Studienverfahren zum Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zu befolgen;
3. ECOG-Score 0 oder 1, keine Verschlechterung innerhalb von 2 Wochen vor Verabreichung, erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
4. Patienten mit bestätigten pathologischen Aufzeichnungen von inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit HER2-Expression (IHC ≥ 1+) oder Genmutation (HER2-Exon-19- oder 20-Mutation), bei denen die Standardtherapie fehlgeschlagen ist, die Standardtherapie nicht vertragen wird oder eine wirksame Behandlung fehlt;
5. Messbare Läsionen zu Studienbeginn gemäß RECIST 1.1-Kriterien; Wenn der Proband zu Studienbeginn nur eine messbare Läsion aufweist, darf der Läsionsbereich keine vorherige Strahlentherapie erhalten haben oder es gibt Hinweise auf eine signifikante Progression nach dem Ende der Strahlentherapie.
6. Stimmt zu, angemessene Paraffinschnitte oder frische Gewebeproben des Tumors zum Testen bereitzustellen;

7. Innerhalb von 7 Tagen durchgeführte Labortests oder Echokardiographien, die innerhalb von 28 Tagen vor der Erstdosierung durchgeführt wurden, erfüllen die folgenden Kriterien:

   Funktion des Knochenmarks:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 109/l, Hämoglobin ≥9,0 g/dl, Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l;
   • Keine Bluttransfusionen oder biologische Reaktionsregulatoren (wie Granulozyten, Erythrozyten-Wachstumsfaktoren usw.) innerhalb von 14 Tagen vor routinemäßigen Bluttests erhalten;

   Nierenfunktion:

   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel);
   • Leberfunktion:
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
   • Aminotransferase (ALT/AST) ≤ 3 × ULN (Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 × ULN);

   Gerinnungsfunktion:

   • INR oder PT ≤ 1,5 × ULN;
   • APTT ≤ 1,5 × ULN (Personen, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sollten eine konstante Antikoagulansdosis erhalten);
   • Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % wurde durch Echokardiographie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung bestätigt;

8. Ausreichende Elution der vorherigen Behandlung vor der ersten Verabreichung:

   • Keine größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Durchführung dieser Studie (z. B. größere Bauch- und Thoraxoperation; ausgenommen diagnostische Punktion oder Ersatz des peripheren Gefäßzugangs);
   • Innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung wurde keine radikale Strahlentherapie erhalten (bei palliativer Strahlentherapie sollte die Auswaschphase ≥ 14 Tage betragen und die Strahlentherapiedosis sollte den lokalen Standards für Palliativversorgung entsprechen);
   • Innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung wurde keine Chemotherapie erhalten (die Elutionsdauer von oralen Fluorouracil-Medikamenten, Folsäure-Medikamenten und einer einwöchigen Paclitaxel-Intensiv-Chemotherapie betrug ≥ 14 Tage und die Elutionsdauer von Nitrosoharnstoff und Mitomycin ≥ 42 Tage);
   • Keine Immuntherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung erhalten;
   • Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung keine endokrine Therapie oder chinesische Patentmedikamente gegen Tumore erhalten;
   • Keine andere interventionelle klinische Studientherapie oder andere Antitumortherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung dieser Studie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist, aber mindestens 2 Wochen) erhalten haben;

9. Eine fruchtbare weibliche Probandin oder eine fruchtbare männliche Probandin mit einem fruchtbaren Partner von +B72 erklärt sich damit einverstanden, eine hochwirksame Empfängnisverhütung (jährliche Misserfolgsrate von weniger als 1 %) vom Zeitpunkt der anfänglichen Dosierung bis 180 Tage nach Ende der Dosierung anzuwenden. Schwangerschaftstestergebnisse müssen bei fruchtbaren weiblichen Probanden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung negativ sein (fruchtbare Frauen sind definiert als prämenopausale Frauen ohne dokumentierte Tubenligatur oder Hysterektomie oder Frauen, die weniger als 1 Jahr in der Menopause waren); 10. Probanden, die an der Kohortenerweiterungsphase (Ib) Stud+B72y teilnehmen, müssen außerdem die folgenden Bedingungen basierend auf der Kohortenzuordnung erfüllen:

   • Kohorte 1: Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, histologisch und/oder zytologisch bestätigt, die eine Erstlinien-Standardbehandlung für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs erhalten hat und deren Krankheit während oder nach der Behandlung fortschreitet, und die mit mindestens Erst- Line-Chemotherapieschemata, frühere pathologische Aufzeichnungen bestätigen +B72ed niedrige HER2-Expression (definiert als IHC 1+ oder IHC 2+ mit FISH -);
   • Kohorte 2: Inoperabler, lokal fortgeschrittener/metastasierter Brustkrebs, histologisch und/oder zytologisch bestätigt, die eine Erstlinien-Standardbehandlung für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs erhalten hat und während oder nach der Behandlung eine Krankheitsprogression entwickelt hat, die mit Trastuzumab (oder biologischen Analoga) und Taxoide, frühere pathologische Aufzeichnungen bestätigten HER2-positiv (definiert als IHC 3+ oder FISH +);
   • Kohorte 3: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs, die histologisch und/oder zytologisch bestätigt wurden, die eine Erstlinien-Standardtherapie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkrebs erhalten haben und während oder nach der Behandlung eine Krankheitsprogression entwickelt haben, die Trastuzumab erhalten haben ( oder biologische Analoga), frühere pathologische Aufzeichnungen bestätigten HER2-positiv (definiert als IHC 3+ oder IHC 2+ und FISH +);
   • Kohorte 4: Patienten mit histologisch und/oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs, die mindestens zwei systematische Behandlungsschemata für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Darmkrebs erhalten haben und während oder nach der Behandlung eine Krankheitsprogression entwickelt haben, die Bevacizumab oder Cetuximab erhalten haben pathologische Aufzeichnungen bestätigten HER2-positiv (definiert als IHC 3+ oder IHC 2+ und FISH +) und schriftliche tumorgenetische Tests bestätigten RAS/BRAF-Wildtyp.
   • Kohorte 5: Lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore, histologisch und/oder zytologisch bestätigt, mit HER2-Expression (IHC 1+ oder höher) oder genetischer Mutation (HER2-Exon-19- oder 20-Mutation) nach Versagen der Standardbehandlung, Unverträglichkeit der Standardbehandlung oder Mangel der wirksamen Behandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Unbehandelte Probanden mit aktiven Hirnmetastasen; • Probanden mit perimeningealen Metastasen wurden aufgenommen, wenn ihre Hirnmetastasen behandelt worden und stabil waren (Bildgebung des Gehirns mindestens 4 Wochen vor der Erstverabreichung zeigte stabile Läsionen ohne neue neurologische Symptome und keine Notwendigkeit einer sofortigen lokalen oder systemischen Behandlung) oder wenn dies der Fall war kein Hinweis auf neue oder Vergrößerung der ursprünglichen Hirnmetastasen;

   • Patienten mit asymptomatischem BMS, die keine sofortige lokale oder systemische Therapie (wie Mannit oder Kortikosteroide) benötigen, werden zugelassen;

2. Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumore;

   • Ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, papilläres Schilddrüsenkarzinom oder Zervixkarzinom in situ; Oder Patienten, die eine Radikaltherapie erhalten haben und innerhalb von 5 Jahren nach der Behandlung keinen Rückfall erlitten haben, können an dieser Studie teilnehmen;
3. Zuvor erhaltenes Topoisomerase-I-Inhibitor-Antikörper-Konjugat-Medikament;

4. Unkontrollierte Komorbiditäten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Patienten mit aktiver HBV- oder HCV-Infektion, die während des Screenings HBsAg-positiv und/oder HCV-Antikörper-positiv sind, sollten auf HBV-DNA und/oder HCV-RNA getestet werden. Patienten mit HBV-DNA ≤ 500 IE/ml (oder ≤ 2000 Kopien/ml) und/oder HCV-RNA-negativ kamen für die Aufnahme in Frage. HBsAg-positive Patienten müssen die HBV-DNA während der Behandlung überwachen;
   • Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder AIDS;
   • Aktive Tuberkulose;
   • Aktive Infektion oder systematische Anwendung von Antiinfektiva für mehr als 1 Woche innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung in dieser Studie;
   • Unkontrollierte Hypertonie (Ruheblutdruck ≥ 150/95 mmHg) bei Patienten mit bekannter Hypertonie, die eine konstante Dosis eines blutdrucksenkenden Medikaments für 7 Tage vor der Anfangsdosis aufrechterhalten müssen;
   • Kardiovaskuläre Erkrankungen von klinischer Bedeutung: Eingeschlossenes Risiko eines zerebrovaskulären Insults, symptomatische Herzfunktionsstörung (NYHA II-IV) innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder verlängertes QTc oder Arrhythmie (Ausgangs-QTc > 470 ms für Frauen, männliches QTc > 450 ms, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom, Ruheherzfrequenz > 100 bpm, Vorhofflimmern oder schwere Herzklappenerkrankung);
   • Schwere unverheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen;
5. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte einer interstitiellen Pneumonie/Lungenerkrankung, die eine systemische Hormontherapie erfordert, oder Verdacht auf eine interstitielle Pneumonie/Lungenerkrankung, die nicht durch Bildgebung während des Screenings ausgeschlossen werden kann;
6. In den 4 Wochen vor der Kenntnisnahme gab es keine Verdachtsfälle oder bestätigten Fälle einer schweren Infektion mit dem neuartigen Coronavirus (SARS-COV-2). Bei Patienten mit vorheriger (vermuteter) Infektion mit dem neuartigen Coronavirus sollte der Prüfarzt bestätigen, dass der Patient keine akuten Symptome und keine Folgeerscheinungen der neuartigen Coronavirus-Infektion hat;
7. Patienten mit unkontrolliertem großen serösen Höhlenerguss oder mäßigem bis großem serösen Höhlenerguss, der eine wiederholte Drainage erfordert (innerhalb von 2 Wochen nach dem Eingriff wiederkehrend), wie z. B. Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites, schlechte Flüssigkeit usw.;
8. Die Toxizität einer vorherigen Antitumortherapie kehrte nicht in Klasse 1 zurück, wie in NCI-CTCAE v5.0 definiert (außer bei Alopezie oder Hypothyreose Grad 2, die durch eine Hormonersatztherapie stabilisiert wurde);
9. Systemische Kortikosteroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent anderer Kortikosteroide) oder eine immunsuppressive Therapie waren innerhalb von 14 Tagen vor der Erstverabreichung in dieser Studie erforderlich; Probanden erlauben, Hormone zu inhalieren oder topisch aufzutragen oder physiologische Ersatzdosen einer Hormontherapie (< 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent anderer Kortikosteroide) bei Nebenniereninsuffizienz zu erhalten; Erlauben Sie kurzzeitige (< 7 Tage) Kortikosteroide zur Vorbeugung (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit, die durch Kontakt mit Allergenen verursacht wird); 10. Eine Vorgeschichte von lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen oder einer bekannten Allergie gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff der pharmazeutischen Zubereitung JSKN003; 11. Vorgeschichte von Trastuzumab-induzierten allergischen Reaktionen (≥ Grad 3), Angioödem oder schwerer Hypotonie; 12. Andere Bedingungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf psychiatrische Störungen, Alkoholismus oder Drogenmissbrauch, die der Prüfarzt für ungeeignet für die Teilnahme an der klinischen Studie hält.