Para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de JSKN003 en sujetos chinos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. El sujeto puede comprender el consentimiento informado, participar voluntariamente y firmar el consentimiento informado;
2. El sujeto tiene al menos 18 años, hombre o mujer, y está dispuesto a seguir el procedimiento del estudio en la fecha de la firma del consentimiento informado;
3. Puntuación ECOG 0 o 1, sin deterioro dentro de las 2 semanas previas a la administración, supervivencia esperada ≥12 semanas;
4. Sujetos con antecedentes patológicos confirmados de tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados no resecables con expresión de HER2 (IHC ≥ 1+) o mutación genética (mutación de HER2 exón 19 o 20) que han fracasado con la terapia estándar, no pueden tolerar la terapia estándar o carecen de un tratamiento eficaz;
5. Lesiones medibles al inicio según los criterios RECIST 1.1; Si el sujeto tiene solo una lesión medible al inicio, el área de la lesión no debe haber recibido radioterapia previa o hay evidencia de progresión significativa después del final de la radioterapia.
6. Está de acuerdo en proporcionar secciones de parafina adecuadas o muestras de tejido fresco del tumor para su análisis;

7. Las pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días o la ecocardiografía realizada dentro de los 28 días anteriores a la dosificación inicial cumplen los siguientes criterios:

   Función de la médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L, hemoglobina ≥9,0 g/dL, recuento de plaquetas ≥100 x 109/L;
   • No recibir transfusiones de sangre o reguladores de la respuesta biológica (como granulocitos, factores de crecimiento de eritrocitos, etc.) dentro de los 14 días anteriores a los análisis de sangre de rutina;

   Función del riñón:

   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN, o aclaramiento de creatinina sérica ≥60 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Función del hígado:
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN;
   • Aminotransferasa (ALT/AST) ≤3 × ULN (sujetos con metástasis hepática ≤5 × ULN);

   Función de coagulación:

   • INR o PT≤1,5 × LSN;
   • APTT ≤1,5 ​​× ULN (los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante deben recibir una dosis constante de anticoagulante);
   • Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% confirmada por ecocardiografía dentro de los 28 días previos a la administración inicial;

8. Elución suficiente del tratamiento anterior antes de la administración inicial:

   • No recibió cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la administración de este ensayo (p. ej., cirugía mayor abdominal y torácica; excluyendo punción diagnóstica o reemplazo de acceso vascular periférico);
   • No se recibió radioterapia radical dentro de los 28 días previos a la administración (para la radioterapia paliativa, el período de lavado debe ser ≥14 días y la dosis de radioterapia debe cumplir con los estándares locales para cuidados paliativos);
   • No se recibió quimioterapia en los 28 días anteriores a la administración (el período de elución de los medicamentos orales con fluorouracilo, los medicamentos con ácido fólico y la quimioterapia intensiva con paclitaxel de una semana fue ≥14 días, y el período de elución de la nitrosourea y la mitomicina fue ≥42 días);
   • No recibió inmunoterapia dentro de los 28 días anteriores a la administración;
   • No recibió terapia endocrina o medicamentos de patente china antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la administración;
   • No recibió ninguna otra terapia de ensayo clínico intervencionista u otra terapia antitumoral dentro de los 28 días anteriores a la administración de este ensayo o dentro de las 5 vidas medias (lo que sea más corto, pero al menos 2 semanas);

9. Un sujeto femenino fértil o un sujeto masculino fértil con una pareja fértil + B72 acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla anual inferior al 1 %) desde el momento de la dosificación inicial hasta 180 días después del final de la dosificación. Los resultados de la prueba de embarazo deben ser negativos para mujeres fértiles dentro de los 7 días anteriores a la administración inicial (las mujeres fértiles se definen como mujeres premenopáusicas sin ligadura de trompas o histerectomía registradas, o mujeres que han estado en la menopausia menos de 1 año); 10 Los sujetos que participen en el período de expansión de la cohorte (Ib) stud+B72y también deberán cumplir con las siguientes condiciones según la asignación de la cohorte:

   • Cohorte 1: cáncer de mama metastásico o localmente avanzado confirmado histológica y/o citológicamente, que ha recibido tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado y cuya enfermedad progresa durante o después del tratamiento, y que ha sido tratada con al menos tratamiento de primera línea. los regímenes de quimioterapia de línea, los registros patológicos previos confirman la baja expresión de HER2+B72ed (definida como IHC 1+ o IHC 2+ con FISH -);
   • Cohorte 2: Cáncer de mama metastásico/localmente avanzado no resecable confirmado histológica y/o citológicamente, que ha recibido tratamiento estándar de primera línea para cáncer de mama metastásico o localmente avanzado y ha desarrollado progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento, que ha sido tratada con trastuzumab (o análogos) y taxoides, los registros patológicos previos confirmaron HER2 positivo (definido como IHC 3+ o FISH +);
   • Cohorte 3: Pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente, que recibieron tratamiento estándar de primera línea para cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico y desarrollaron progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento, que recibieron trastuzumab ( o análogos biológicos), los registros patológicos previos confirmaron HER2 positivo (definido como IHC 3+ o IHC 2+ y FISH +);
   • Cohorte 4: Pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente que han recibido al menos dos regímenes de tratamiento sistemático para el cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico y han desarrollado una progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento, que han recibido bevacizumab o cetuximab. Anterior los registros patológicos confirmaron HER2 positivo (definido como IHC 3+ o IHC 2+ y FISH +) y las pruebas genéticas tumorales escritas confirmaron el tipo salvaje RAS/BRAF.
   • Cohorte 5: Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica y/o citológicamente con expresión de HER2 (IHC 1+ o superior) o mutación genética (mutación HER2 exón 19 o 20) después del fracaso del tratamiento estándar, incapacidad para tolerar el tratamiento estándar o falta de tratamiento eficaz.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos no tratados con metástasis cerebrales activas; • Los sujetos con metástasis perimeníngeas fueron admitidos si sus metástasis cerebrales habían sido tratadas y estaban estables (imágenes cerebrales al menos 4 semanas antes de la administración inicial mostraron lesiones estables sin nuevos síntomas neurológicos y sin necesidad de tratamiento local o sistémico inmediato) o si había sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas de las originales;

   • Se admiten sujetos con SBA asintomático que no requieren terapia local o sistémica inmediata (como manitol o corticosteroides);

2. Historia previa de otros tumores malignos primarios;

   • Excepto el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de vejiga superficial, el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma papilar de tiroides o el carcinoma cervical in situ; O los pacientes que han recibido terapia radical y no han recaído dentro de los 5 años de tratamiento pueden participar en este ensayo;
3. Fármaco conjugado de anticuerpo inhibidor de topoisomerasa I recibido previamente;

4. Tienen comorbilidades no controladas, que incluyen pero no se limitan a:

   • Los sujetos con infección activa por VHB o VHC que son positivos para HBsAg y/o anticuerpos contra el VHC durante la selección deben someterse a pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC. Los sujetos con ADN del VHB ≤500 UI/mL (o ≤2000 copias/mL) y/o ARN del VHC negativo fueron elegibles para la inclusión. Los sujetos positivos para HBsAg deben controlar el ADN del VHB durante el tratamiento;
   • Antecedentes conocidos de infección por VIH o SIDA;
   • tuberculosis activa;
   • Infección activa o uso sistemático de medicamentos antiinfecciosos durante más de 1 semana dentro de los 28 días anteriores a la administración en este estudio;
   • Hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥150/95 mmHg) en pacientes con hipertensión conocida que necesitan mantener una dosis constante de medicación antihipertensiva durante 7 días antes de la dosis inicial;
   • Enfermedades cardiovasculares de importancia clínica: Riesgo incluido de accidente cerebrovascular, disfunción cardíaca sintomática (NYHA II-IV) dentro de los 6 meses, angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o QTc prolongado o arritmia (QTc inicial > 470 mseg para mujeres, QTc masculino > 450 ms, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado, frecuencia cardíaca en reposo > 100 lpm, fibrilación auricular o enfermedad valvular grave);
   • Heridas, llagas o fracturas severas sin cicatrizar;
5. Antecedentes pasados ​​o actuales de neumonía intersticial/enfermedad pulmonar que requiera terapia hormonal sistémica, o sospecha de neumonía intersticial/enfermedad pulmonar que no se pueda descartar mediante imágenes durante la detección;
6. No hubo casos sospechosos o confirmados de infección grave por el nuevo coronavirus (SARS-COV-2) en las 4 semanas anteriores al conocimiento. Para pacientes con infección previa (sospecha) con el nuevo coronavirus, el investigador debe confirmar que el paciente no tiene síntomas agudos ni secuelas de la infección por el nuevo coronavirus;
7. Sujetos con derrame de cavidad serosa grande no controlado o derrame de cavidad serosa de moderado a grande que requiere drenaje repetido (recurrente dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención) como derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis, líquido de mala calidad, etc.;
8. La toxicidad de la terapia antitumoral previa no volvió a la clase 1 según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (excepto por alopecia o hipotiroidismo de grado 2 estabilizado por terapia de reemplazo hormonal);
9. Se requirieron corticosteroides sistémicos (≥10 mg/día de prednisona, o el equivalente de otros corticosteroides) o terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la administración inicial en este estudio; Permitir que los sujetos inhalen o apliquen hormonas tópicamente, o que reciban dosis de reemplazo fisiológico de terapia hormonal (< 10 mg/día de prednisona, o el equivalente de otros corticosteroides) para la insuficiencia suprarrenal; Permitir corticosteroides a corto plazo (< 7 días) para la prevención de (p. ej., alergia a los medios de contraste) o el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos); 10 Antecedentes de reacciones alérgicas potencialmente mortales o alergia conocida a cualquier componente o excipiente de la preparación farmacéutica JSKN003; 11 Antecedentes de reacciones alérgicas inducidas por trastuzumab (≥ grado 3), angioedema o hipotensión grave; 12 Otras condiciones, incluidas, entre otras, trastornos psiquiátricos, alcoholismo o abuso de drogas, que el investigador considere inadecuadas para participar en el ensayo clínico.