For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​JSKN003 i kinesiske forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Subjektet kan forstå det informerede samtykke, frivilligt deltage i og underskrive det informerede samtykke;
2. Forsøgspersonen er mindst 18 år gammel, mand eller kvinde, og villig til at følge undersøgelsesproceduren på datoen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke;
3. ECOG-score 0 eller 1, ingen forringelse inden for 2 uger før administration, forventet overlevelse ≥12 uger;
4. Forsøgspersoner med bekræftede patologiske registreringer af ikke-operable lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer med HER2-ekspression (IHC ≥ 1+) eller genmutation (HER2 exon 19 eller 20-mutation), som har svigtet standardterapi, kan ikke tolerere standardterapi eller mangel på effektiv behandling;
5. Målbare læsioner ved baseline i henhold til RECIST 1.1-kriterier; Hvis forsøgspersonen kun har én målbar læsion ved baseline, må læsionsområdet ikke have modtaget forudgående strålebehandling, eller der er tegn på signifikant progression efter endt strålebehandling.
6. accepterer at tilvejebringe passende paraffinsnit eller friske vævsprøver af tumoren til testning;

7. Laboratorietest udført inden for 7 dage eller ekkokardiografi udført inden for 28 dage før initial dosering opfylder følgende kriterier:

   Knoglemarvsfunktion:

   • Neutrofil absolut antal ≥1,5 x 109/L, hæmoglobin ≥9,0 g/dL, blodpladetal ≥100 x 109/L;
   • Ingen blodtransfusioner eller biologiske responsregulatorer (såsom granulocytter, erytrocytvækstfaktorer osv.) modtaget inden for 14 dage før rutinemæssige blodprøver;

   Nyrefunktion:

   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller serumkreatininclearance ≥60 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel);
   • Leverfunktion:
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
   • Aminotransferase (ALT/AST) ≤3 × ULN (levermetastaser ≤5 × ULN);

   Koagulationsfunktion:

   • INR eller PT≤1,5 × ULN;
   • APTT ≤1,5 ​​× ULN (Forsøgspersoner, der får antikoagulantbehandling, bør modtage en konstant dosis antikoagulant);
   • Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % blev bekræftet ved ekkokardiografi inden for 28 dage før indledende administration;

8. Tilstrækkelig eluering af tidligere behandling før indledende administration:

   • Modtog ikke større operation inden for 28 dage før administrationen af ​​dette forsøg (f.eks. større abdominal- og thoraxkirurgi; Eksklusive diagnostisk punktering eller erstatning for perifer vaskulær adgang);
   • Der blev ikke modtaget radikal strålebehandling inden for 28 dage før administration (for palliativ strålebehandling bør udvaskningsperioden være ≥14 dage, og strålebehandlingsdosen bør opfylde lokale standarder for palliativ behandling);
   • Ingen kemoterapi blev modtaget inden for 28 dage før administration (elueringsperioden for orale fluorouracillægemidler, folinsyrepræparater og en uges paclitaxel intensiv kemoterapi var ≥14 dage, og elueringsperioden for nitrosourea og mitomycin var ≥42 dage);
   • Modtog ikke immunterapi inden for 28 dage før administration;
   • Modtog ikke endokrin behandling eller anti-tumor kinesiske patentlægemidler inden for 14 dage før administration;
   • Modtog ingen anden interventionel klinisk forsøgsbehandling eller anden antitumorterapi inden for 28 dage før administration af dette forsøg eller inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest, men mindst 2 uger);

9. Et fertilt kvindeligt forsøgsperson eller et fertilt mandligt forsøgsperson med en+B72 fertil partner accepterer at bruge højeffektiv prævention (årlig fejlrate mindre end 1%) fra tidspunktet for den første dosering til 180 dage efter afslutningen af ​​doseringen. Graviditetstestresultater skal være negative for fertile kvindelige forsøgspersoner inden for 7 dage før indledende administration (fertile kvinder er defineret som præmenopausale kvinder uden registreret tubal ligering eller hysterektomi, eller kvinder, der har været overgangsalderen i mindre end 1 år); 10. Emner, der deltager i kohorteudvidelsesperioden (Ib) stud+B72y, skal også opfylde følgende betingelser baseret på kohorteopgaven:

   • Kohorte 1: Lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft bekræftet histologisk og/eller cytologisk, som har modtaget førstelinje standardbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, og hvis sygdom udvikler sig under eller efter behandlingen, og som er blevet behandlet med mindst første- linje kemoterapi regimer, Tidligere patologiske optegnelser bekræfter+B72ed lav HER2-ekspression (defineret som IHC 1+ eller IHC 2+ med FISH -);
   • Kohorte 2: Ikke-operabel lokalt fremskreden/metastatisk brystkræft bekræftet histologisk og/eller cytologisk, som har modtaget førstelinje standardbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft og udviklet sygdomsprogression under eller efter behandling, som er blevet behandlet med trastuzumab (eller biologisk analoger) og taxoider. Tidligere patologiske optegnelser bekræftede HER2 positiv (defineret som IHC 3+ eller FISH+);
   • Kohorte 3: Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk cancer, som er blevet histologisk og/eller cytologisk bekræftet, som har modtaget førstelinje standardbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk cancer og udviklet sygdomsprogression under eller efter behandling, som har modtaget trastuzumab ( eller biologiske analoger), tidligere patologiske optegnelser bekræftede HER2 positiv (defineret som IHC 3+ eller IHC 2+ og FISH+);
   • Kohorte 4: Patienter med histologisk og/eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk kolorektal cancer, som har modtaget mindst to systematiske behandlingsregimer for lokalt fremskreden eller metastatisk kolorektal cancer og udviklet sygdomsprogression under eller efter behandling, som har modtaget bevacizumab eller cetuximab, tidligere patologiske optegnelser bekræftede HER2 positiv (defineret som IHC 3+ eller IHC 2+ og FISH+) og skriftlige tumorgenetiske test bekræftede RAS/BRAF vildtype.
   • Kohorte 5: Lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer bekræftet histologisk og/eller cytologisk med HER2-ekspression (IHC 1+ eller derover) eller genetisk mutation (HER2 exon 19 eller 20-mutation) efter svigt af standardbehandling, manglende evne til at tolerere standardbehandling eller mangel af effektiv behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Ubehandlede forsøgspersoner med aktive hjernemetastaser; • Forsøgspersoner med perimeningeale metastaser blev indlagt, hvis deres hjernemetastaser var blevet behandlet og var stabile (hjernebilleddannelse mindst 4 uger før indledende administration viste stabile læsioner uden nye neurologiske symptomer og intet behov for øjeblikkelig lokal eller systemisk behandling), eller hvis der var ingen tegn på nye eller forstørrelse af de oprindelige hjernemetastaser;

   • Personer med asymptomatisk BMS, som ikke kræver øjeblikkelig lokal eller systemisk terapi (såsom mannitol eller kortikosteroider), indlægges;

2. Tidligere anamnese med andre primære maligne tumorer;

   • Undtagen basalcellecarcinom i huden, overfladisk blærecarcinom, pladecellecarcinom i huden, papillær carcinom i skjoldbruskkirtlen eller cervikal carcinom in situ; Eller patienter, der har modtaget radikal terapi og ikke har fået tilbagefald inden for 5 års behandling, kan deltage i dette forsøg;
3. Tidligere modtaget topoisomerase I inhibitor antistof konjugat lægemiddel;

4. Har ukontrollerede komorbiditeter, herunder men ikke begrænset til:

   • Forsøgspersoner med aktiv HBV- eller HCV-infektion, som er HBsAg-positive og/eller HCV-antistofpositive under screening, skal testes for HBV-DNA og/eller HCV-RNA. Forsøgspersoner med HBV-DNA≤500 ​​IE/ml (eller ≤2000 kopier/ml) og/eller HCV-RNA-negative var kvalificerede til inklusion. HBsAg-positive forsøgspersoner skal overvåge HBV-DNA under behandlingen;
   • Kendt historie med HIV-infektion eller AIDS;
   • Aktiv tuberkulose;
   • Aktiv infektion eller systematisk brug af anti-infektionsmedicin i mere end 1 uge inden for 28 dage før administration i denne undersøgelse;
   • Ukontrolleret hypertension (hvilende blodtryk ≥150/95 mmHg) hos patienter med kendt hypertension, som har behov for at opretholde en stabil dosis af antihypertensiv medicin i 7 dage før den første dosis;
   • Kardiovaskulære sygdomme af klinisk betydning: Inkluderet risiko for cerebrovaskulær ulykke, symptomatisk hjertedysfunktion (NYHA II-IV) inden for 6 måneder, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder, eller forlænget QTc eller arytmi (baseline QTc > 470 msek. > 450 msek, hypokaliæmi, langt QT-syndrom, hvilepuls > 100 slag/min atrieflimren eller alvorlig klapsygdom);
   • Alvorlige uhelede sår, sår eller brud;
5. Tidligere eller nuværende historie med interstitiel lungebetændelse/lungesygdom, der kræver systemisk hormonbehandling, eller formodet interstitiel lungebetændelse/lungesygdom, som ikke kan udelukkes ved billeddannelse under screening;
6. Der var ingen mistænkte eller bekræftede tilfælde af alvorlig ny coronavirus (SARS-COV-2)-infektion i de 4 uger forud for kendskabet. For patienter med tidligere (mistænkt) infektion med den nye coronavirus, skal investigator bekræfte, at patienten ikke har nogen akutte symptomer og ingen følgevirkninger af den nye coronavirusinfektion;
7. Personer med ukontrolleret effusion af stor serøs hulrum eller moderat til stor serøs hulrum effusion, der kræver gentagen dræning (tilbagevendende inden for 2 uger efter intervention) såsom pleural effusion, perikardiel effusion, ascites, dårlig væske osv.;
8. Toksicitet af tidligere antitumorterapi vendte ikke tilbage til klasse 1 som defineret af NCI-CTCAE v5.0 (bortset fra alopeci eller grad 2 hypothyroidisme stabiliseret ved hormonsubstitutionsterapi);
9. Systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag af prednison eller ækvivalent med andre kortikosteroider) eller immunsuppressiv behandling var påkrævet inden for 14 dage før indledende administration i denne undersøgelse; Tillad forsøgspersoner at inhalere eller påføre hormoner topisk eller at modtage fysiologiske erstatningsdoser af hormonbehandling (< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende af andre kortikosteroider) for binyrebarkinsufficiens; Tillad kortvarige (< 7 dage) kortikosteroider til forebyggelse af (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhed forårsaget af eksponering for allergener); 10. En historie med livstruende allergiske reaktioner eller en kendt allergi over for enhver komponent eller hjælpestof i JSKN003 farmaceutisk præparat; 11. Anamnese med trastuzumab-inducerede allergiske reaktioner (≥ grad 3), angioødem eller svær hypotension; 12. Andre tilstande, herunder men ikke begrænset til psykiatriske lidelser, alkoholisme eller stofmisbrug, som efterforskeren anser for uegnede til deltagelse i det kliniske forsøg.