Studie kombinace kabozantinibu a atezolizumabu u pokročilého/metastatického NSCLC (Cabatezo-1) (Cabatezo-1)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Schopnost účastníka NEBO zákonně zmocněného zástupce (LAR) porozumět této studii a ochota účastníka nebo LAR podepsat písemný informovaný souhlas
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0 - 1
• Patologicky potvrzený pokročilý/metastatický NSCLC, s PD-L1 <1 % na základě IHC s použitím protilátky 22C3
• Alespoň jedna cílová léze, kterou lze hodnotit pomocí RECIST 1.1
• U kandidátů, kteří nejsou kvalifikováni pro předem schválenou cílenou terapii FDA, musí být naivní systémová léčba (lokální paliativní RT je povolena více než 4 týdny předtím)
• Pro kandidáty, kteří jsou kvalifikováni pro předem schválenou cílenou terapii FDA (např. se senzibilizujícími mutacemi v EGFR, ALK a BRAF atd.), léčba musí selhat a musí dostávat POUZE jednu řadu cílené terapie schválené FDA
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro korelativní výzkum. Volitelné, ale vysoce doporučené: ochotný podstoupit biopsii nádorové tkáně pouze v případě, že to zkoušející považuje za bezpečné a proveditelné.
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru 72 hodin před zahájením léčby. Účastnice jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: zdokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo zdokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího (FSH) > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie.
• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí před vstupem do studie souhlasit s praktikováním sexuální abstinence nebo s používáním dvou forem přiměřené antikoncepce (hormonální A bariérová metoda antikoncepce) po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení terapie.
• Muži ve fertilním věku nesmí zplodit dítě nebo darovat sperma během této studie a po dobu 6 měsíců po poslední léčbě ve studii.
• Přiměřená funkce orgánů
• Negativní HIV test při screeningu s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové terapii, mají počet CD4 >200/ul a mají nedetekovatelnou virovou zátěž. Musí souhlasit s pokračováním takové antiretrovirové terapie podle místních standardních léčebných pokynů

• Negativní testy HBV a HCV při screeningu, s následující výjimkou:

  • Pro HBV: DNA musí být < 500 IU/ml (nebo musí být < 2 500 kopií/ml, pokud je kopie/ml jedinou dostupnou jednotkou v místě studie; pokud se normální rozsahy míst studie liší, pozitivní standard nesmí být být splněny), a dostávali anti-HBV terapii po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby (léčba v souladu s místním standardem péče, např. entekavir) a jsou ochotni podstupovat antivirovou léčbu po celou dobu studie, pokud je to indikováno ;
  • Pro HCV (s pozitivní HCV RNA): musí dostat antivirovou léčbu v souladu s místními standardními léčebnými pokyny a jaterní funkce se upraví na stupeň CTCAE ≤1

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Současně se zapsal do jakékoli terapeutické klinické studie
• Současné nebo předpokládané použití jiných zkoumaných látek během účasti na této studii
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Diagnostikováno psychiatrické onemocnění nebo je v sociální situaci, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce stupně 3 (podle NCI CTCAE, verze 5.0) nebo vyšší během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Pacienti s cílenými mutacemi (např. EGFR, ALK a BRAF atd.), u kterých selhala alespoň jedna cílená terapie v první linii, nebo dostávali jiné systémové terapie (např. chemoterapie, imunoterapie atd.)
• Pacienti s karcinomatózní meningitidou (leptomeningeální metastázy)
• Podstoupil větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před zahájením studijního režimu nebo nedosáhl úplného zhojení ran
• Přítomnost jiné rakoviny s projevy onemocnění nebo terapií, která by mohla nepříznivě ovlivnit bezpečnost nebo dlouhověkost účastníků, vytvořit potenciál pro lékové interakce nebo ohrozit interpretaci výsledků studie. Jinak lze pacienty považovat za způsobilé, například lokálně vyléčitelné rakoviny, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
• Předchozí léčba cabozantinibem a/nebo atezolizumabem.
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodní.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Účastníci musí podstoupit úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní účastníci musí být neurologicky asymptomatičtí a s kortikosteroidy ne více než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu v době první dávky studijní léčby.

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa, jako je rivaroxaban, edoxaban nebo apixaban u účastníků bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu nebo nádoru.
• Živé, atenuované vakcíny (např. FluMist) jsou zakázány během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, během léčby atezolizumabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Účastník má nekontrolované významné kardiovaskulární poruchy
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.
• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci musí podstoupit úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Účastníci s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilí
• Březí nebo kojící samice.
• Neschopnost spolknout tablety nebo neochota či neschopnost přijímat IV podání.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo složky studijních léčebných přípravků nebo anamnéza závažných reakcí na monoklonální protilátky související s infuzí.
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti (viz Příloha I), včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu , Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
• Jakékoli závažné onemocnění, nekontrolované interkurentní onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce nebo jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušily účast pacienta ve studii nebo interpretaci výsledků