Исследование комбинации кабозантиниба и атезолизумаба при распространенном/метастатическом НМРЛ (Cabatezo-1) (Cabatezo-1)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Способность участника ИЛИ законного представителя (LAR) понять это исследование, а также готовность участника или LAR подписать письменное информированное согласие
• Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG 0–1
• Патологически подтвержденный распространенный/метастатический НМРЛ с PD-L1<1% на основе ИГХ с использованием антитела 22C3
• По крайней мере одно целевое поражение, которое можно оценить с помощью RECIST 1.1.
• Для кандидатов, которые не имеют права на предварительную таргетную терапию, одобренную FDA, должны быть наивными системные лечения (разрешена локальная паллиативная ЛТ более чем за 4 недели)
• Для кандидатов, которые имеют право на предварительно одобренную FDA таргетную терапию (например, наличие сенсибилизирующих мутаций в EGFR, ALK и BRAF и т. д.), лечение должно быть неэффективным и получить по крайней мере одну линию ТОЛЬКО одобренной FDA таргетной терапии
• Наличие репрезентативного образца опухоли для коррелятивного исследования. Необязательно, но настоятельно рекомендуется: готовность пройти биопсию опухолевой ткани только в том случае, если исследователь сочтет ее безопасной и осуществимой.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность за 72 часа до начала лечения. Участницы женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: документально подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) сыворотки > 40 мМЕ/мл). Примечание. Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни по исследовательскому центру.
• Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться практиковать половое воздержание или использовать две формы адекватной контрацепции (гормональный И барьерный метод контроля над рождаемостью) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения терапии.
• Мужчины детородного возраста не должны иметь детей или сдавать сперму во время этого исследования и в течение 6 месяцев после последнего исследуемого лечения.
• Адекватная функция органов
• Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 > 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку. Они должны дать согласие на продолжение такой антиретровирусной терапии в соответствии с местными стандартными рекомендациями по лечению.

• Отрицательные результаты тестов на ВГВ и ВГС при скрининге, за следующим исключением:

  • Для HBV: ДНК должна быть < 500 МЕ/мл (или должна быть < 2500 копий/мл, если копия/мл является единственной единицей, доступной в исследовательском центре; если нормальные диапазоны в исследовательских центрах различаются, положительный стандарт не должен должны быть соблюдены) и получали анти-ВГВ-терапию по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата (лечение в соответствии с местными стандартами лечения, например, энтекавиром) и готовы получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования, если это указано ;
  • Для ВГС (с положительной РНК ВГС): должны получать противовирусную терапию в соответствии с местными стандартными рекомендациями по лечению, а функция печени нормализуется до CTCAE Grade ≤1.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Одновременно включены в любое терапевтическое клиническое исследование
• Текущее или предполагаемое использование других исследуемых агентов во время участия в этом исследовании
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• У вас диагностировано психическое заболевание или вы находитесь в социальной ситуации, которая ограничивает выполнение требований исследования.
• Активная степень 3 (согласно NCI CTCAE, версия 5.0) или более высокая вирусная, бактериальная или грибковая инфекция в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты с целевыми мутациями (например, EGFR, ALK и BRAF и т. д.), у которых не было хотя бы одной неэффективной таргетной терапии первой линии или которые получали другие системные терапии (например, химиотерапия, иммунотерапия и др.)
• Пациенты с карциноматозным менингитом (лептоменингеальные метастазы)
• Перенесенное серьезное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до начала режима исследования или не достигнуто полного заживления раны.
• Наличие другого рака с проявлениями заболевания или терапией, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасность или продолжительность жизни участников, создать потенциал для лекарственного взаимодействия или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования. В противном случае пациенты могут считаться подходящими, например, с местноизлечимыми видами рака, которые были явно излечены, такими как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• Предшествующее лечение кабозантинибом и/или атезолизумабом.
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Участники с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). У участников должно быть полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Приемлемые участники должны быть неврологически бессимптомными и принимать кортикостероиды не более 10 мг преднизона или его эквивалента во время первой дозы исследуемого препарата.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха, такими как ривароксабан, эдоксабан или апиксабан, у участников без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции или опухоли.
• Живые аттенуированные вакцины (например, FluMist) запрещены в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, во время лечения атезолизумабом и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• У участника есть неконтролируемые, значительные сердечно-сосудистые нарушения
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды.
• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. У участников должно быть полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Участники с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не имеют права.
• Беременные или кормящие самки.
• Неспособность глотать таблетки или нежелание или неспособность получить внутривенное введение.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или компонентам исследуемых лечебных составов или тяжелые инфузионные реакции в анамнезе на моноклональные антитела.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит (см. Приложение I), включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена , синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Любое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, психическое заболевание, активная или неконтролируемая инфекция или другой медицинский анамнез, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию пациента в исследовании или интерпретация результатов