Um estudo da combinação de cabozantinibe e atezolizumabe para NSCLC avançado/metastático (Cabatezo-1) (Cabatezo-1)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Capacidade do participante OU Representante Legalmente Autorizado (LAR) de entender este estudo e vontade do participante ou LAR de assinar um consentimento informado por escrito
• Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos
• Status de Desempenho ECOG 0 - 1
• NSCLC avançado/metastático confirmado patologicamente, com PD-L1 <1% com base em IHC usando anticorpo 22C3
• Pelo menos uma lesão-alvo que pode ser avaliada pelo RECIST 1.1
• Para candidatos que não são qualificados para terapia direcionada aprovada pela FDA, devem ser virgens de tratamento sistêmico (RT local paliativa mais de 4 semanas antes é permitida)
• Para candidatos qualificados para terapia direcionada aprovada pela FDA (por exemplo, tendo mutações sensibilizantes em EGFR, ALK e BRAF, etc.), o tratamento deve ter falhado e recebido pelo menos uma linha APENAS de terapia direcionada aprovada pela FDA
• Disponibilidade de uma amostra representativa do tumor para pesquisa correlativa. Opcional, mas altamente recomendado: disposto a fazer biópsia de tecido tumoral somente se considerado seguro e viável pelo investigador.
• Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo 72 horas antes do início do tratamento. As participantes do sexo feminino são consideradas em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou status pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em praticar abstinência sexual ou usar duas formas de contracepção adequadas (hormonal E método de barreira de controle de natalidade) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após o término da terapia.
• Homens com potencial para engravidar não devem ser pais ou doar esperma durante este estudo e por 6 meses após o último tratamento do estudo.
• Função adequada do órgão
• Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​na terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 > 200/uL e carga viral indetectável. Eles devem concordar em continuar com a terapia antirretroviral de acordo com as diretrizes locais de tratamento padrão

• Testes de HBV e HCV negativos na triagem, com a seguinte exceção:

  • Para HBV: o DNA deve ser < 500 UI/mL (ou deve ser < 2.500 cópias/mL se cópia/mL for a única unidade disponível no local de estudo; se os intervalos normais dos locais de estudo forem diferentes, o padrão positivo não deve ser cumprido) e receberam terapia anti-HBV por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (tratamento de acordo com o padrão local de atendimento, por exemplo, entecavir) e estão dispostos a receber terapia antiviral durante o estudo, se indicado ;
  • Para HCV (com HCV RNA positivo): deve receber terapia antiviral de acordo com a diretriz de tratamento padrão local e a função hepática resolve para CTCAE Grau ≤1

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Simultaneamente inscrito em qualquer ensaio clínico terapêutico
• Uso atual ou antecipado de outros agentes em investigação durante a participação neste estudo
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Diagnosticado com uma doença psiquiátrica ou está em uma situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
• Grau ativo 3 (de acordo com o NCI CTCAE, versão 5.0) ou infecção viral, bacteriana ou fúngica superior dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Pacientes portadores de mutações direcionáveis ​​(por exemplo, EGFR, ALK e BRAF, etc.) que não tiveram falha em pelo menos uma terapia direcionada de linha de frente ou receberam outras terapias sistêmicas (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, etc.)
• Pacientes com meningite carcinomatosa (metástase leptomeníngea)
• Submeteu-se a uma grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do início do regime do estudo, ou não atingiu a cicatrização completa da ferida
• Presença de outro câncer com manifestações da doença ou terapia que possa afetar adversamente a segurança ou a longevidade do participante, criar potencial para interações medicamentosas ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo. Caso contrário, os pacientes podem ser considerados elegíveis, por exemplo, cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
• Tratamento prévio com cabozantinibe e/ou atezolizumabe.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os participantes devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e com corticosteróide não superior a 10 mg de prednisona ou equivalente no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa, como rivaroxabana, edoxabana ou apixabana, em participantes sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.
• Vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist) são proibidas dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, durante o tratamento com atezolizumabe e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• O participante tem distúrbios cardiovasculares significativos e não controlados
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.
• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Participantes com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não são elegíveis
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou falta de vontade ou incapacidade de receber administração IV.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a produtos de células de ovário de hamster chinês, ou componentes das formulações de tratamento do estudo ou história de reações graves relacionadas à infusão de anticorpos monoclonais.
• Dor não controlada relacionada ao tumor
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Ativa ou história de doença autoimune ou deficiência imunológica (ver Apêndice I), incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren , síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infecção ativa ou não controlada ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do investigador, provavelmente interfeririam na participação do paciente no estudo ou na interpretação dos resultados