En undersøgelse af kombination af Cabozantinib og Atezolizumab til avanceret/metastatisk NSCLC (Cabatezo-1) (Cabatezo-1)

INKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagerens ELLER juridisk autoriserede repræsentants (LAR) evne til at forstå denne undersøgelse, og deltagers eller LAR's vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
• Mænd og kvinder er ≥ 18 år
• ECOG Performance Status 0 - 1
• Patologisk bekræftet avanceret/metastatisk NSCLC, med PD-L1<1% baseret på IHC ved hjælp af 22C3 antistof
• Mindst én mållæsion, der kan vurderes af RECIST 1.1
• For kandidater, der ikke er kvalificerede til forhånds FDA-godkendt målrettet behandling, skal være systemisk behandlingsnaive (lokal palliativ RT mere end 4 uger før er tilladt)
• For kandidater, der er kvalificeret til forhåndsgodkendt FDA-målrettet behandling (f.eks. har sensibiliserende mutationer i EGFR, ALK og BRAF osv.), skal behandlingen have fejlet og modtaget mindst én linje af KUN FDA-godkendt målrettet behandling
• Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve til korrelativ forskning. Valgfrit, men stærkt anbefalet: kun villig til at gennemgå tumorvævsbiopsi, hvis det vurderes sikkert og muligt af investigator.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest 72 timer før påbegyndelse af behandlingen. Kvindelige deltagere anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen). Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at praktisere seksuel afholdenhed eller at bruge to former for tilstrækkelig prævention (hormonel OG barrieremetode for prævention) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer. i 6 måneder efter afslutning af behandlingen.
• Mænd i den fødedygtige alder må ikke få et barn eller donere sæd, mens de er i denne undersøgelse og i 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Tilstrækkelig organfunktion
• Negativ HIV-test ved screening, med følgende undtagelse: Patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tal >200/uL og har en uopdagelig viral belastning. De skal acceptere at fortsætte med en sådan antiretroviral behandling i henhold til lokal standardbehandlingsretningslinje

• Negative HBV- og HCV-tests ved screening, med følgende undtagelse:

  • For HBV: DNA skal være < 500 IE/ml (eller skal være < 2500 kopi/ml, hvis kopi/ml er den eneste tilgængelige enhed på undersøgelsesstedet; hvis de normale områder for undersøgelsesstederne er forskellige, må den positive standard ikke være opfyldt), og har modtaget anti-HBV-behandling i mindst 14 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (behandling i overensstemmelse med lokal standard for pleje, f.eks. entecavir) og er villige til at modtage antiviral behandling under hele undersøgelsen, hvis det er indiceret ;
  • For HCV (med positivt HCV RNA): skal modtage antiviral behandling i overensstemmelse med den lokale standardbehandlingsretningslinje, og leverfunktionen forsvinder til CTCAE Grade ≤1

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Samtidig tilmeldt ethvert terapeutisk klinisk forsøg
• Aktuel eller foregribende brug af andre forsøgsmidler under deltagelse i denne undersøgelse
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Diagnosticeret med en psykiatrisk sygdom eller er i en social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Aktiv grad 3 (i henhold til NCI CTCAE, version 5.0) eller højere viral, bakteriel eller svampeinfektion inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter, der huser målrettede mutationer (f.eks. EGFR, ALK og BRAF osv.), som ikke har haft mindst én målrettet frontlinjebehandling mislykkes eller har modtaget andre systemiske terapier (f.eks. kemoterapi, immunterapi osv.)
• Patienter med carcinomatøs meningitis (leptomeningeal metastase)
• Gennemgået en større operation inden for 2 uger før starten af ​​undersøgelsesregimen, eller har ikke opnået fuldstændig sårheling
• Tilstedeværelse af en anden cancer med sygdomsmanifestationer eller terapi, der kan påvirke deltagernes sikkerhed eller levetid negativt, skabe potentiale for lægemiddel-interaktioner eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater. Ellers kan patienter betragtes som kvalificerede, for eksempel lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
• Tidligere behandling med cabozantinib og/eller atezolizumab.
• Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Deltagerne skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvalificerede deltagere skal være neurologisk asymptomatiske og have kortikosteroid ikke mere end 10 mg prednison eller tilsvarende på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere såsom rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltagere uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.
• Levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist) er forbudt inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Deltageren har ukontrollerede, betydelige kardiovaskulære lidelser
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.
• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Deltagerne skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Drægtige eller ammende hunner.
• Manglende evne til at sluge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til at modtage intravenøs administration.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller komponenter i undersøgelsens behandlingsformuleringer eller historie med alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monoklonale antistoffer.
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt (se appendiks I), herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatose, Sjögren syndrom , Guillain-Barré syndrom eller multipel sklerose.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Enhver alvorlig sygdom, ukontrolleret interaktuel sygdom, psykiatrisk sygdom, aktiv eller ukontrolleret infektion eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter investigators mening sandsynligvis vil forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller med fortolkning af resultaterne