Eine Studie zur Kombination von Cabozantinib und Atezolizumab bei fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC (Cabatezo-1) (Cabatezo-1)

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Fähigkeit des Teilnehmers ODER gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR), diese Studie zu verstehen, und Bereitschaft des Teilnehmers oder LAR, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Männer und Frauen im Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0 - 1
• Pathologisch bestätigter fortgeschrittener/metastasierter NSCLC mit PD-L1 <1 %, basierend auf IHC unter Verwendung des 22C3-Antikörpers
• Mindestens eine Zielläsion, die mit RECIST 1.1 beurteilt werden kann
• Bei Kandidaten, die nicht für eine von der FDA zugelassene gezielte Therapie im Voraus qualifiziert sind, muss eine systemische Therapie naiv sein (lokale palliative RT mehr als 4 Wochen vorher ist zulässig).
• Für Kandidaten, die für eine vorab von der FDA zugelassene gezielte Therapie qualifiziert sind (z. B. Bei Patienten mit sensibilisierenden Mutationen in EGFR, ALK und BRAF usw. muss die Behandlung fehlgeschlagen sein und mindestens eine NUR von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapielinie erhalten haben
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für korrelative Forschung. Optional, aber dringend empfohlen: Nur dann bereit, sich einer Tumorgewebebiopsie zu unterziehen, wenn der Prüfer dies für sicher und machbar hält.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 nach Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die UE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder unter unterstützender Therapie stabil.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss 72 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Weibliche Teilnehmer gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) von > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen. Hinweis: Die Dokumentation kann die Durchsicht von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Anamnesegesprächen je Studienzentrum umfassen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und der Anwendung sexueller Abstinenz oder der Anwendung zweier Formen angemessener Empfängnisverhütung (hormonelle UND Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen für 6 Monate nach Abschluss der Therapie.
• Männer im gebärfähigen Alter dürfen während dieser Studie und für 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung kein Kind zeugen oder Sperma spenden.
• Ausreichende Organfunktion
• Negativer HIV-Test beim Screening, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl > 200/ul haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben. Sie müssen zustimmen, eine solche antiretrovirale Therapie gemäß den örtlichen Standardbehandlungsrichtlinien fortzusetzen

• Negative HBV- und HCV-Tests beim Screening, mit folgender Ausnahme:

  • Für HBV: Die DNA muss < 500 IU/ml sein (oder muss < 2500 Kopien/ml sein, wenn Kopie/ml die einzige am Untersuchungsort verfügbare Einheit ist; wenn die Normalbereiche der Untersuchungsorte unterschiedlich sind, darf der positive Standard nicht sein erfüllt sein müssen) und mindestens 14 Tage lang vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Anti-HBV-Therapie erhalten haben (Behandlung gemäß lokalem Pflegestandard, z. B. Entecavir) und bereit sind, bei Bedarf während der gesamten Studie eine antivirale Therapie zu erhalten ;
  • Für HCV (mit positiver HCV-RNA): muss eine antivirale Therapie gemäß der lokalen Standardbehandlungsrichtlinie erhalten und die Leberfunktion muss auf CTCAE-Grad ≤1 zurückgehen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Gleichzeitige Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie
• Derzeitiger oder geplanter Einsatz anderer Prüfpräparate während der Teilnahme an dieser Studie
• Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Bei Ihnen wurde eine psychiatrische Erkrankung diagnostiziert oder Sie befinden sich in einer sozialen Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion Grad 3 (gemäß NCI CTCAE, Version 5.0) oder höher innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Patienten mit zielgerichteten Mutationen (z. B. EGFR, ALK und BRAF usw.), bei denen nicht mindestens eine zielgerichtete Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist oder die andere systemische Therapien erhalten haben (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie usw.)
• Patienten mit karzinomatöser Meningitis (leptomeningeale Metastasierung)
• innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn einer größeren Operation unterzogen wurden oder keine vollständige Wundheilung erreicht wurde
• Vorliegen einer anderen Krebsart mit Krankheitsmanifestationen oder einer Therapie, die sich negativ auf die Sicherheit oder Langlebigkeit der Teilnehmer auswirken, das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen schaffen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte. Andernfalls können Patienten als geeignet angesehen werden, beispielsweise lokal heilbare Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib und/oder Atezolizumab.
• Erhalt eines niedermolekularen Kinaseinhibitors jeglicher Art (einschließlich Kinaseinhibitor in der Prüfphase) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfpräparaten) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Teilnehmer mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden angemessen mit Strahlentherapie und/oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer schweren Strahlentherapie stabil Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung über eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation verfügen. Teilnahmeberechtigte Teilnehmer müssen neurologisch asymptomatisch sein und zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht mehr als 10 mg Kortikosteroid Prednison oder ein Äquivalent einnehmen.

• Gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) und niedrig dosierten Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
  • Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren wie Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Teilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens eine Woche lang eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten aus der Antikoagulation oder dem Tumor.
• Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist) sind innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung mit Atezolizumab und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab verboten.
• Der Teilnehmer hat unkontrollierte, erhebliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.
• Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung über eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation verfügen. Teilnehmer mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer früheren Operation sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere oder stillende Weibchen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine intravenöse Verabreichung zu erhalten.
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen oder schwere infusionsbedingte Reaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
• Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche (siehe Anhang I), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom , Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Jede schwere Krankheit, unkontrollierte interkurrente Erkrankung, psychiatrische Erkrankung, aktive oder unkontrollierte Infektion oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen würden Interpretation der Ergebnisse