Tanulmány a kabozantinib és az atezolizumab kombinációjáról előrehaladott/metasztatikus NSCLC esetén (Cabatezo-1) (Cabatezo-1)

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A résztvevő VAGY jogilag felhatalmazott képviselője (LAR) képes megérteni ezt a tanulmányt, és a résztvevő vagy a LAR hajlandó írásos beleegyező nyilatkozatot aláírni
• Férfiak és nők életkora ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota 0–1
• Patológiailag igazolt előrehaladott/metasztatikus NSCLC, PD-L1<1% az IHC alapján, 22C3 antitesttel
• Legalább egy céllézió, amely a RECIST 1.1-gyel értékelhető
• Azon jelöltek esetében, akik nem jogosultak előzetesen az FDA által jóváhagyott célzott terápiára, szisztémás kezelésben naivnak kell lenniük (helyi palliatív RT több mint 4 héttel korábban megengedett)
• Azon jelöltek számára, akik előzetesen az FDA által jóváhagyott célzott terápiára (pl. EGFR, ALK és BRAF stb. szenzibilizáló mutációi vannak), a kezelésnek sikertelennek kell lennie, és legalább egy CSAK FDA által jóváhagyott célzott terápiát kapott
• Reprezentatív tumorminta elérhetősége korrelatív kutatáshoz. Választható, de erősen ajánlott: csak akkor hajlandó tumorszövet-biopsziára, ha azt a vizsgáló biztonságosnak és kivitelezhetőnek tartja.
• A kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v5 helyreállás bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy stabilak a szupportív kezelés során.
• A fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt 72 órával negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. A női résztvevők fogamzóképesnek tekintendők, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (histerectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzás állapot (12 hónapos amenorrhoeaként definiálva 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérum tüszőstimuláló (FSH) szintje > 40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként.
• A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állapodniuk a szexuális absztinencia gyakorlásába vagy a megfelelő fogamzásgátlás két formájának (hormonális ÉS gáti fogamzásgátlási módszer) használatába a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálatban való részvétel idejére, és 6 hónapig a terápia befejezése után.
• Fogamzóképes korú férfiak nem nemzhetnek és nem adományozhatnak spermát a vizsgálat ideje alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után 6 hónapig.
• Megfelelő szervműködés
• Negatív HIV-teszt a szűréskor, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy antiretrovirális terápiában stabilak, CD4-számuk >200/uL, és kimutathatatlan vírusterhelésük van. Meg kell állapodniuk az ilyen retrovírus-ellenes terápia folytatásában a helyi standard kezelési irányelvek szerint

• Negatív HBV és HCV tesztek a szűréskor, a következő kivétellel:

  • HBV esetén: a DNS-nek < 500 NE/ml-nek kell lennie (vagy < 2500 kópia/ml-nek kell lennie, ha a kópia/ml az egyetlen elérhető egység a vizsgálati helyen; ha a vizsgálati helyek normál tartományai eltérőek, a pozitív standardnak nem szabad teljesíteni kell), és legalább 14 napig HBV-ellenes terápiában részesültek a vizsgálati kezelés első adagja előtt (a helyi ápolási standardnak megfelelő kezelés, pl. entekavir), és hajlandóak vírusellenes terápiát kapni a vizsgálat során, ha szükséges. ;
  • HCV (pozitív HCV RNS esetén): vírusellenes kezelésben kell részesülnie a helyi standard kezelési irányelveknek megfelelően, és a májfunkció CTCAE ≤1-es fokozatra javul.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Ezzel egyidejűleg bármely terápiás klinikai vizsgálatban részt vett
• Más vizsgálati szerek jelenlegi vagy várható használata a vizsgálatban való részvétel során
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Pszichiátriai betegséggel diagnosztizálták, vagy olyan szociális helyzetben van, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Aktív 3. fokozatú (az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint) vagy magasabb vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül
• Azok a betegek, akiknek célzott mutációi vannak (pl. EGFR, ALK és BRAF stb.), akiknél nem volt legalább egy frontvonal célzott terápia, kudarcot vallanak, vagy más szisztémás terápiát kaptak (pl. kemoterápia, immunterápia stb.)
• Karcinómás meningitisben (leptomeningealis metasztázis) szenvedő betegek
• Nagy műtéten esett át a vizsgálati séma kezdete előtt 2 héten belül, vagy nem érte el a teljes sebgyógyulást
• Egy másik rák jelenléte olyan betegség megnyilvánulásaival vagy terápiájával, amely hátrányosan befolyásolhatja a résztvevők biztonságát vagy hosszú élettartamát, gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások lehetőségét teremtheti meg, vagy veszélyeztetheti a vizsgálati eredmények értelmezését. Ellenkező esetben a betegek alkalmasnak tekinthetők, például olyan lokálisan gyógyítható rákos megbetegedések esetén, amelyeket látszólag már gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes hólyagrák vagy a prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.
• Előzetes kabozantinib és/vagy atezolizumab kezelés.
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül
• Sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok a résztvevők, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak a korábbi sugárkezelésből, nem vehetők igénybe.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil a sugárkezelést követően, vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyos betegség után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt a résztvevőknek teljes sebnek be kell gyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. A vizsgálatra jogosult résztvevőknek neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és a vizsgálati kezelés első adagjának időpontjában legfeljebb 10 mg prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot kell kapniuk.

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, például rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan résztvevőknél, akiknek nincs ismert agyi áttétjük, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek, klinikailag jelentős vérzéses szövődmények nélkül az antikoaguláns kezeléstől vagy a daganattól.
• Élő, legyengített vakcinák (pl. FluMist) tilos a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, az atezolizumab-kezelés alatt és az utolsó atezolizumab adag beadása után 5 hónapig.
• A résztvevőnek kontrollálatlan, jelentős szív- és érrendszeri rendellenességei vannak
• Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérű vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások.
• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt
• Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt a résztvevőknek teljes sebnek be kell gyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok a résztvevők, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak korábbi műtétekből, nem vehetők igénybe
• Terhes vagy szoptató nőstények.
• Képtelenség lenyelni a tablettákat, vagy nem hajlandó vagy képtelen az intravénás beadásra.
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben, vagy a kórtörténetben szereplő súlyos infúzióval kapcsolatos reakciók monoklonális antitestekkel szemben.
• Kontrollálatlan daganatos fájdalom
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek.
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány (lásd az I. függeléket), beleértve, de nem kizárólagosan: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma , Guillain-Barré szindróma vagy sclerosis multiplex.
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Bármilyen súlyos betegség, nem kontrollált intercurrens betegség, pszichiátriai betegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés vagy egyéb kórtörténet, beleértve a laboratóriumi eredményeket is, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg megzavarná a beteg vizsgálatban való részvételét, vagy az eredmények értelmezése