Uno studio sulla combinazione di cabozantinib e atezolizumab per NSCLC avanzato/metastatico (Cabatezo-1) (Cabatezo-1)

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Capacità del partecipante O Rappresentante legalmente autorizzato (LAR) di comprendere questo studio e disponibilità del partecipante o del LAR a firmare un consenso informato scritto
• Maschi e femmine di età ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1
• NSCLC avanzato/metastatico confermato patologicamente, con PD-L1<1% basato su IHC utilizzando l'anticorpo 22C3
• Almeno una lesione bersaglio che può essere valutata da RECIST 1.1
• Per i candidati che non sono qualificati per la terapia mirata anticipata approvata dalla FDA, devono essere naïve al trattamento sistemico (è consentita la RT palliativa locale più di 4 settimane prima)
• Per i candidati che sono qualificati per una terapia mirata approvata dalla FDA in anticipo (ad es. con mutazioni sensibilizzanti in EGFR, ALK e BRAF, ecc.), il trattamento deve aver fallito e aver ricevuto almeno una linea di SOLO terapia mirata approvata dalla FDA
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo per la ricerca correlativa. Facoltativo ma altamente raccomandato: disposto a sottoporsi a biopsia del tessuto tumorale solo se ritenuto sicuro e fattibile dallo sperimentatore.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo 72 ore prima di iniziare il trattamento. Le partecipanti di sesso femminile sono considerate potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età) -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio.
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di praticare l'astinenza sessuale o di utilizzare due forme di contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale E di barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della terapia.
• Gli uomini in età fertile non devono procreare o donare sperma durante questo studio e per 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Adeguata funzionalità degli organi
• Test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: i pazienti con test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili in terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 >200/uL e abbiano una carica virale non rilevabile. Devono accettare di continuare tale terapia antiretrovirale secondo le linee guida di trattamento standard locali

• Test HBV e HCV negativi allo screening, con la seguente eccezione:

  • Per HBV: il DNA deve essere < 500 IU/mL (o deve essere < 2500 copie/mL se la copia/mL è l'unica unità disponibile nel sito dello studio; se i range normali dei siti dello studio sono diversi, lo standard positivo non deve essere soddisfatto) e hanno ricevuto una terapia anti-HBV per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (trattamento in conformità con lo standard di cura locale, ad esempio entecavir) e sono disposti a ricevere una terapia antivirale durante lo studio se indicato ;
  • Per HCV (con HCV RNA positivo): deve ricevere una terapia antivirale in accordo con le linee guida terapeutiche standard locali e la funzionalità epatica deve raggiungere il grado CTCAE ≤1

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Contemporaneamente arruolato in qualsiasi sperimentazione clinica terapeutica
• Uso attuale o previsto di altri agenti sperimentali durante la partecipazione a questo studio
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• A cui è stata diagnosticata una malattia psichiatrica o si trova in una situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Infezione virale, batterica o fungina attiva di grado 3 (secondo NCI CTCAE, versione 5.0) o superiore entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• I pazienti che ospitano mutazioni mirate (ad es. EGFR, ALK e BRAF, ecc.) che non hanno ricevuto almeno una terapia mirata di prima linea falliscono o hanno ricevuto altre terapie sistemiche (ad es. chemioterapia, immunoterapia, ecc.)
• Pazienti con meningite carcinomatosa (metastasi leptomeningee)
• - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima dell'inizio del regime di studio o non ha raggiunto la completa guarigione della ferita
• Presenza di un altro tumore con manifestazioni patologiche o terapia che potrebbe influire negativamente sulla sicurezza o sulla longevità dei partecipanti, creare il potenziale per interazioni farmacologiche o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio. In caso contrario, i pazienti possono essere considerati ammissibili, ad esempio tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
• Precedente trattamento con cabozantinib e/o atezolizumab.
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altra natura sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti dalla precedente radioterapia non sono ammissibili.
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). I partecipanti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e con corticosteroidi non superiori a 10 mg di prednisone o equivalente al momento della prima dose del trattamento in studio.

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa come rivaroxaban, edoxaban o apixaban nei partecipanti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore.
• I vaccini vivi attenuati (ad es. FluMist) sono vietati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento con atezolizumab e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
• Il partecipante ha disturbi cardiovascolari significativi e non controllati
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.
• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio
• Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Incapacità di deglutire le compresse o riluttanza o incapacità a ricevere la somministrazione endovenosa.
• - Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o componenti delle formulazioni del trattamento in studio o anamnesi di gravi reazioni correlate all'infusione di anticorpi monoclonali.
• Dolore incontrollato correlato al tumore
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa (vedere Appendice I), incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren , sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi malattia grave, malattia intercorrente incontrollata, malattia psichiatrica, infezione attiva o incontrollata o altra anamnesi, inclusi i risultati di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con il interpretazione dei risultati