Studie ribociclibu podávaného souběžně s pooperační radiační terapií u pacientek s vysokým rizikem, uzlinami pozitivními, HR+/HER2- rakovinou prsu

Kritéria pro zařazení:

• ER a/nebo PR-pozitivní (≥ 1% pozitivita, jak bylo stanoveno místní patologickou laboratoří), HER2-negativní karcinom prsu s > 3 lymfatickými uzlinami zapojenými při biopsii sentinelové lymfatické uzliny (SLNB) nebo disekci axilární lymfatické uzliny (ALND) NEBO mají mezi 1-3 postižené lymfatické uzliny A mají onemocnění T3 NEBO mají postižené 1-3 lymfatické uzliny a rakovinu prsu 3. stupně.
• Věk ≥ 18
• Pacienti musí podstoupit celkovou excizi všech lokoregionálních onemocnění s negativními okraji (tj. žádný nádor na inkoustu). Mezi chirurgickou léčbou rakoviny prsu a zahájením studijní léčby musí uplynout alespoň 21 dní.
• Pacienti musí mít dokončenou chemoterapii (buď v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě). V případě adjuvantní chemoterapie musí být chemoterapie dokončena alespoň 21 dní před zahájením studijní léčby.
• Účastníci se musí zotavit (stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie a chirurgických vedlejších účinků po definitivní operaci prsu, s výjimkou neuropatie a alopecie

• Přiměřená výchozí hematologická, jaterní a renální funkce, jak je uvedeno níže:

  • Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami (podle posouzení centrální laboratoří pro způsobilost):
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l
  • Krevní destičky ≥ 100 × 109/l
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5 (pokud pacient nedostává antikoagulancia a INR není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití tohoto antikoagulantu během 7 dnů před první dávkou studovaného léku)
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 podle vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
  • Celkový bilirubin < ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Aspartáttransamináza (AST) < 2,5 × ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že je AST < 5 × ULN
  • Alanin transamináza (ALT) < 2,5 × ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že je ALT < 5 × ULN
  • Před první dávkou studovaného léku musí mít pacient následující laboratorní hodnoty v normálních mezích nebo korigované na normální limity pomocí doplňků:
  • Draslík
  • Hořčík
  • Celkový vápník (upravený na sérový albumin)
• QTcF interval při screeningovém EKG ≤ 450 ms (QT interval s použitím Fridericiovy korekce).
• Průměrná klidová tepová frekvence 50-90 tepů/min (zjištěná z EKG).
• Schopnost polykat studovaný lék (Ribociclib).
• Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky > 60 %).
• Dostupnost archivní nádorové tkáně z chirurgického vzorku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas.
• Ženy ve fertilním věku musí mít potvrzený negativní těhotenský test (moč nebo sérum) do 14 dnů od zahájení studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí radiační terapie hrudní stěny a/nebo regionálních uzlin v anamnéze není povolena (ale předchozí radiační terapie na jiná místa je přípustná).
• Předchozí léčba inhibitory CDK4/6.

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.

  • Protože je známo, že záření je teratogenní, ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením studijní terapie provedeny zdokumentovaný negativní těhotenský test (jak je uvedeno výše) a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo dvojitá bariérová metoda antikoncepce; partner po vasektomii abstinence) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Pacientka se vzdálenými metastázami rakoviny prsu mimo regionální lymfatické uzliny a/nebo prokázanou recidivou rakoviny prsu před zařazením do studie.

• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza dokumentovaného infarktu myokardu (IM), anginy pectoris, symptomatické perikarditidy nebo bypassu koronární artérie během 6 měsíců před zahájením studie.
  • Dokumentovaná kardiomyopatie.
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s více hradlovým odběrem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) (testování není povinné)
  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
  • Rizikové faktory pro Torsades de Pointes (TdP) včetně nekorigované hypokalcémie, hypokalemie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
  • Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo způsobující TdP, které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní léčbou (např. během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením zkušební léčby).
  • Neschopnost určit interval QTcF.
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně).
  • Nekontrolovaná arteriální hypertenze se systolickým krevním tlakem > 160 mmHg.
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinickém hodnocení nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, jaterní cirhóza nebo jakékoli jiné významné onemocnění jater, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce, aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální léčbu atd.) nebo omezit očekávanou délku života na ≤5 let. Dotazy týkající se zařazení jednotlivých předmětů směřujte na Dr. Cobain a Speers (ecobain@med.umich.edu a cspeers@med.umich.edu).
• Pacient má souběžnou invazivní malignitu nebo předchozí invazivní malignitu, jejíž léčba byla dokončena do 2 let před randomizací. Poznámka: Vhodné jsou pacientky s adekvátně léčeným bazálním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo kurativním resekovaným karcinomem děložního čípku in situ.
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálních zkušebních léčeb (např. nekontrolovaná ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacienti nesmí během studijní terapie dostávat žádnou další protirakovinnou terapii nebo hodnocené látky. Mezi protinádorové terapie patří chemoterapie a endokrinní terapie.

• Pacient v současné době dostává některou z následujících látek během 7 dnů před randomizací:

  • Souběžně užívané léky, bylinné doplňky a/nebo ovoce (např. grapefruit, pumellos, starfruit, sevillské pomeranče) a jejich šťávy, které jsou známé jako silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5.
  • Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5.