Estudo de ribociclibe administrado concomitantemente com radioterapia pós-operatória em pacientes com câncer de mama de alto risco, linfonodo positivo, HR+/HER2-

Critério de inclusão:

• ER e/ou PR-positivo (≥ 1% de positividade conforme determinado pelo laboratório de patologia local), câncer de mama HER2-negativo com > 3 linfonodos envolvidos na biópsia do linfonodo sentinela (SLNB) ou dissecção do linfonodo axilar (ALND) OU têm entre 1-3 gânglios linfáticos envolvidos E têm doença T3 OU têm entre 1-3 gânglios linfáticos envolvidos e câncer de mama grau 3.
• Idade ≥ 18
• Os pacientes devem ter sido submetidos à excisão total bruta de todas as doenças loco-regionais com margens negativas (ou seja, sem tumor na tinta). Pelo menos 21 dias devem decorrer entre o tratamento cirúrgico para câncer de mama e o início do tratamento do estudo.
• Os pacientes devem ter completado a quimioterapia (em ambiente neoadjuvante ou adjuvante). Se recebeu quimioterapia adjuvante, a quimioterapia deve ter sido concluída pelo menos 21 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter se recuperado (grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia e efeitos colaterais cirúrgicos após cirurgia definitiva de mama, exceto neuropatia e alopecia

• Função hematológica, hepática e renal de base adequada conforme indicado abaixo:

  • O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (conforme avaliado pelo laboratório central para elegibilidade):
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤1,5 ​​(a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo)
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73m2 de acordo com a fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
  • Bilirrubina total < LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN.
  • Aspartato transaminase (AST) < 2,5 × LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que são incluídos apenas se a AST for < 5 × LSN
  • Alanina transaminase (ALT) < 2,5 × LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se a ALT for < 5 × LSN
  • O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo:
  • Potássio
  • Magnésio
  • Cálcio total (corrigido para albumina sérica)
• Intervalo QTcF no EKG de triagem ≤ 450ms (intervalo QT usando a correção de Fridericia).
• Frequência cardíaca média em repouso 50-90 bpm (determinada a partir do EKG).
• Capacidade de engolir o medicamento do estudo (Ribociclibe).
• Status de desempenho ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).
• Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo de espécimes cirúrgicos.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar o consentimento informado.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo confirmado (urina ou soro) no prazo de 14 dias após o início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• História prévia de radioterapia na parede torácica e/ou linfonodos regionais não é permitida (mas radioterapia prévia em outros locais é permitida).
• História prévia de terapia com inibidores de CDK4/6.

• Pacientes grávidas ou amamentando.

  • Como a radiação é conhecida por ser teratogênica, as mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo documentado realizado antes do início da terapia do estudo (como acima) e concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de dupla barreira de controle de natalidade; parceiro vasectomizado ; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

• Paciente com metástases distantes de câncer de mama além dos linfonodos regionais e/ou evidência de recorrência de câncer de mama antes da inclusão no estudo.

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História documentada de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
  • Cardiomiopatia documentada.
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) (teste não obrigatório)
  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
  • Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP) incluindo hipocalcemia não corrigida, hipocalemia ou hipomagnesemia, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
  • Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou causa(s) de TdP que não pode(m) ser descontinuada(s) ou substituída(s) por medicação alternativa segura (p. dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes do início do tratamento experimental).
  • Incapacidade de determinar o intervalo QTcF.
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau).
  • Hipertensão arterial não controlada com pressão arterial sistólica > 160 mmHg.
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, cirrose hepática ou qualquer outra doença hepática significativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, infecção ativa que requer terapia antibacteriana sistêmica, etc.) ou limitar a expectativa de vida a ≤ 5 anos. Questões relativas à inclusão de sujeitos individuais devem ser dirigidas aos Drs. Cobain e Speers (ecobain@med.umich.edu e cspeers@med.umich.edu).
• O paciente tem uma malignidade invasiva concomitante ou uma malignidade invasiva prévia cujo tratamento foi concluído dentro de 2 anos antes da randomização. Nota: Pacientes com carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratados adequadamente ou câncer cervical ressecado curativamente in situ são elegíveis.
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos tratamentos experimentais orais (por exemplo, doenças ulcerativas não controladas, náuseas, vômitos ou diarreia não controlados, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Os pacientes não devem receber nenhuma terapia anticancerígena adicional ou agentes em investigação durante a terapia do estudo. As terapias anticâncer incluem quimioterapia e terapia endócrina.

• O paciente está atualmente recebendo qualquer uma das seguintes substâncias dentro de 7 dias antes da randomização:

  • Medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas (p. toranja, pummellos, carambola, laranjas de Sevilha) e seus sucos que são conhecidos como fortes inibidores ou indutores do CYP3A4/5.
  • Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5.