Studio di Ribociclib somministrato in concomitanza con radioterapia postoperatoria in pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio, linfonodo positivo, HR+/HER2-

Criterio di inclusione:

• ER e/o PR-positivi (positività ≥ 1% determinata dal laboratorio di patologia locale), carcinoma mammario HER2-negativo con > 3 linfonodi coinvolti alla biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) o alla dissezione linfonodale ascellare (ALND) OPPURE hanno tra 1-3 linfonodi coinvolti E hanno una malattia T3 O hanno tra 1-3 linfonodi coinvolti e cancro al seno di grado 3.
• Età ≥ 18 anni
• I pazienti devono essere stati sottoposti a escissione totale lorda di tutta la malattia locoregionale con margini negativi (es. nessun tumore sull'inchiostro). Devono trascorrere almeno 21 giorni tra il trattamento chirurgico per carcinoma mammario e l'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti devono aver completato la chemioterapia (in ambito neoadiuvante o adiuvante). Se ha ricevuto chemioterapia adiuvante, la chemioterapia deve essere stata completata almeno 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti devono essersi ripresi (grado ≤1) dagli effetti acuti della chemioterapia e dagli effetti collaterali chirurgici dopo l'intervento chirurgico al seno definitivo ad eccezione della neuropatia e dell'alopecia

• Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale al basale come indicato di seguito:

  • Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio (valutati dal laboratorio centrale per l'idoneità):
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L
  • Piastrine ≥ 100 × 109/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤1,5 ​​(a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 secondo la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
  • Bilirubina totale < ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è ≤ 3,0 × ULN o la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN.
  • Aspartato transaminasi (AST) < 2,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'AST è < 5 × ULN
  • Alanina transaminasi (ALT) < 2,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'ALT è < 5 × ULN
  • Il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio:
  • Potassio
  • Magnesio
  • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica)
• Intervallo QTcF allo screening ECG ≤ 450 ms (intervallo QT utilizzando la correzione di Fridericia).
• Frequenza cardiaca media a riposo 50-90 bpm (determinata dall'ECG).
• Capacità di deglutire il farmaco in studio (Ribociclib).
• ECOG Performance Status 0-1 (Karnofsky > 60%).
• Disponibilità di tessuto tumorale d'archivio da campione chirurgico.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato.
• Le donne in età fertile devono aver confermato il test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Non è consentita una precedente radioterapia alla parete toracica e/o ai linfonodi regionali (ma è consentita una precedente radioterapia in altri siti).
• Storia precedente di terapia con inibitori CDK4/6.

• Pazienti in gravidanza o allattamento.

  • Poiché è noto che le radiazioni sono teratogene, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo documentato eseguito prima dell'inizio della terapia in studio (come sopra) e accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o a doppia barriera; partner vasectomizzato ; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

• Paziente con metastasi a distanza di carcinoma mammario oltre i linfonodi regionali e/o evidenza di recidiva di carcinoma mammario prima dell'arruolamento nello studio.

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • - Storia di infarto del miocardio (MI), angina pectoris, pericardite sintomatica o bypass coronarico documentato nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
  • Cardiomiopatia documentata.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) (test non obbligatorio)
  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
  • Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipocalcemia non corretta, ipokaliemia o ipomagnesemia, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
  • Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare TdP che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad es. entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova).
  • Incapacità di determinare l'intervallo QTcF.
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco completo di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado).
  • Ipertensione arteriosa incontrollata con pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg.
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente alla sperimentazione clinica o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, cirrosi epatica o qualsiasi altra malattia epatica significativa, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, infezioni attive che richiedono una terapia antibatterica sistemica, ecc.) o limitare l'aspettativa di vita a ≤5 anni. Le domande riguardanti l'inclusione di singoli soggetti devono essere indirizzate a Drs. Cobain e Speers (ecobain@med.umich.edu e cspeers@med.umich.edu).
• - Il paziente ha un tumore maligno invasivo concomitante o un precedente tumore maligno invasivo il cui trattamento è stato completato entro 2 anni prima della randomizzazione. Nota: sono ammissibili pazienti con carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o carcinoma cervicale resecato curativamente in situ.
• Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei trattamenti di prova orali (ad es. malattie ulcerose non controllate, nausea, vomito o diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• I pazienti non devono ricevere alcuna terapia anticancro aggiuntiva o agenti sperimentali durante la terapia in studio. Le terapie antitumorali comprendono la chemioterapia e la terapia endocrina.

• Il paziente sta attualmente ricevendo una delle seguenti sostanze entro 7 giorni prima della randomizzazione:

  • Farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutta (ad es. pompelmo, pummellos, carambola, arance di Siviglia) e i loro succhi che sono noti come forti inibitori o induttori del CYP3A4/5.
  • Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.