Estudio de ribociclib administrado simultáneamente con radioterapia posoperatoria en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo, con ganglios positivos, HR+/HER2-

Criterios de inclusión:

• ER y/o PR positivo (≥ 1 % de positividad según lo determinado por el laboratorio de patología local), cáncer de mama HER2 negativo con > 3 ganglios linfáticos afectados en una biopsia de ganglio linfático centinela (SLNB) o disección de ganglio linfático axilar (ALND) O tener entre 1-3 ganglios linfáticos afectados Y tiene enfermedad T3 O tiene entre 1-3 ganglios linfáticos afectados y cáncer de mama de grado 3.
• Edad ≥ 18
• Los pacientes deben haberse sometido a una escisión total macroscópica de toda la enfermedad locorregional con márgenes negativos (es decir, sin tumor en la tinta). Deben transcurrir al menos 21 días entre el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama y el inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben haber completado la quimioterapia (ya sea en un contexto neoadyuvante o adyuvante). Si recibió quimioterapia adyuvante, la quimioterapia debe haberse completado al menos 21 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben haberse recuperado (grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia y los efectos secundarios quirúrgicos después de la cirugía mamaria definitiva, excepto por neuropatía y alopecia.

• Función hematológica, hepática y renal basal adecuada como se indica a continuación:

  • El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio (según lo evaluado por el laboratorio central para determinar la elegibilidad):
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤1.5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
  • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
  • Bilirrubina total < ULN excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 × ULN o bilirrubina directa ≤ 1,5 × ULN.
  • Aspartato transaminasa (AST) < 2,5 × LSN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si la AST es < 5 × LSN
  • Alanina transaminasa (ALT) < 2,5 × LSN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si la ALT es < 5 × LSN
  • El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites normales o corregidos dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio:
  • Potasio
  • Magnesio
  • Calcio total (corregido por albúmina sérica)
• Intervalo QTcF en el EKG de selección ≤ 450 ms (intervalo QT usando la corrección de Fridericia).
• Frecuencia cardíaca media en reposo 50-90 lpm (determinada a partir del EKG).
• Capacidad para tragar el fármaco del estudio (ribociclib).
• Estado de desempeño ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%).
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo a partir de espécimen quirúrgico.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar el consentimiento informado.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa confirmada (orina o suero) dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• No se permite el historial previo de radioterapia en la pared torácica y/o los ganglios regionales (pero se permite la radioterapia previa en otros sitios).
• Historia previa de terapia con inhibidores de CDK4/6.

• Pacientes que están embarazadas o amamantando.

  • Debido a que se sabe que la radiación es teratogénica, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa documentada realizada antes del inicio de la terapia del estudio (como se indicó anteriormente) y aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de doble barrera; pareja vasectomizada). ; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Paciente con metástasis a distancia de cáncer de mama más allá de los ganglios linfáticos regionales y/o evidencia de recurrencia del cáncer de mama antes de la inscripción en el estudio.

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes documentados de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria en los 6 meses anteriores al ingreso al ensayo.
  • Miocardiopatía documentada.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) (prueba no obligatoria)
  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
  • Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP) que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
  • Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan TdP que no se pueden suspender o reemplazar con medicamentos alternativos seguros (p. dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el tratamiento de prueba).
  • Incapacidad para determinar el intervalo QTcF.
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado).
  • Hipertensión arterial no controlada con presión arterial sistólica > 160 mmHg.
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el ensayo clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, cirrosis hepática o cualquier otra enfermedad hepática importante, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, infección activa que requiera tratamiento antibacteriano sistémico, etc.) o limitar la esperanza de vida a ≤5 años. Las preguntas relacionadas con la inclusión de sujetos individuales deben dirigirse a los Dres. Cobain y Speers (ecobain@med.umich.edu y cspeers@med.umich.edu).
• El paciente tiene una neoplasia maligna invasiva concurrente o una neoplasia maligna invasiva previa cuyo tratamiento se completó dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización. Nota: Los pacientes con carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratados adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ resecado de forma curativa son elegibles.
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los tratamientos orales de prueba (p. enfermedades ulcerativas no controladas, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Los pacientes no deben recibir ninguna terapia adicional contra el cáncer o agentes en investigación durante la terapia del estudio. Las terapias contra el cáncer incluyen quimioterapia y terapia endocrina.

• El paciente está recibiendo actualmente cualquiera de las siguientes sustancias dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización:

  • Medicamentos concomitantes, suplementos de hierbas y/o frutas (p. pomelo, pomelos, carambola, naranjas de Sevilla) y sus jugos que se conocen como inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5.
  • Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5.