Undersøgelse af Ribociclib administreret samtidig med postoperativ strålebehandling hos patienter med højrisiko, nodepositiv, HR+/HER2-brystkræft

Inklusionskriterier:

• ER og/eller PR-positiv (≥ 1 % positivitet som bestemt af lokalt patologisk laboratorium), HER2-negativ brystkræft med > 3 lymfeknuder involveret på sentinel lymfeknudebiopsi (SLNB) eller aksillær lymfeknudedissektion (ALND) ELLER har mellem 1-3 lymfeknuder involveret OG har T3 sygdom ELLER har mellem 1-3 lymfeknuder involveret og grad 3 brystkræft.
• Alder ≥ 18
• Patienter skal have gennemgået en total udskæring af alle lokoregionale sygdomme med negative marginer (dvs. ingen tumor på blæk). Der skal gå mindst 21 dage mellem kirurgisk behandling for brystkræft og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienterne skal have gennemført kemoterapi (enten i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser). Hvis der modtages adjuverende kemoterapi, skal kemoterapi være afsluttet mindst 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Deltagerne skal være kommet sig (grad ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi og kirurgiske bivirkninger efter endelig brystoperation bortset fra neuropati og alopeci

• Tilstrækkelig baseline hæmatologisk, lever- og nyrefunktion som angivet nedenfor:

  • Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier (som vurderet af centrallaboratorium for egnethed):
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplader ≥ 100 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤1,5 ​​(medmindre patienten får antikoagulantia, og INR er inden for det terapeutiske anvendelsesområde for det pågældende antikoagulant inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
  • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 i henhold til formlen mod ændring af kost ved nyresygdom (MDRD).
  • Total bilirubin < ULN bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som kun må inkluderes, hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  • Aspartattransaminase (AST) < 2,5 × ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ASAT er < 5 × ULN
  • Alanintransaminase (ALT) < 2,5 × ULN, bortset fra patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ALT er < 5 × ULN
  • Patienten skal have følgende laboratorieværdier inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før den første dosis af undersøgelsesmedicin:
  • Kalium
  • Magnesium
  • Totalt calcium (korrigeret for serumalbumin)
• QTcF-interval ved screening-EKG ≤ 450ms (QT-interval ved hjælp af Fridericias korrektion).
• Gennemsnitlig hvilepuls 50-90 bpm (bestemt ud fra EKG).
• Evne til at sluge undersøgelseslægemiddel (Ribociclib).
• ECOG Performance Status 0-1 (Karnofsky > 60%).
• Tilgængelighed af arkivtumorvæv fra kirurgisk prøve.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive informeret samtykke.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have bekræftet negativ graviditetstest (urin eller serum) inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling til brystvæggen og/eller regionale knuder er ikke tilladt (men forudgående strålebehandling til andre steder er tilladt).
• Tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere.

• Patienter, der er gravide eller ammer.

  • Fordi stråling er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder have en dokumenteret negativ graviditetstest udført før starten af ​​studieterapien (som ovenfor) og acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller dobbeltbarriere præventionsmetode; vasektomiseret partner) ; afholdenhed) før studiestart og under studiedeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• Patient med fjernmetastaser af brystkræft ud over regionale lymfeknuder og/eller tegn på tilbagevenden af ​​brystkræft før studieindskrivning.

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese med dokumenteret myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller koronararterie-bypass-transplantat inden for 6 måneder før forsøgets start.
  • Dokumenteret kardiomyopati.
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) (test ikke obligatorisk)
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP), herunder ukorrigeret hypocalcæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig medicinering med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage TdP, som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin (f. inden for 5 halveringstider eller 7 dage før start af forsøgsbehandling).
  • Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet.
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok).
  • Ukontrolleret arteriel hypertension med systolisk blodtryk > 160 mmHg.
• Patienten har en hvilken som helst anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske forsøg eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, levercirrhose eller enhver anden signifikant leversygdom, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner, aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel terapi osv.) eller begrænse den forventede levetid til ≤5 år. Spørgsmål vedrørende inklusion af individuelle emner skal rettes til Dr. Cobain og Speers (ecobain@med.umich.edu og cspeers@med.umich.edu).
• Patienten har en samtidig invasiv malignitet eller en tidligere invasiv malignitet, hvis behandling blev afsluttet inden for 2 år før randomisering. Bemærk: Patienter med tilstrækkeligt behandlet, basal- eller planocellulært hudkarcinom eller kurativt resekeret livmoderhalskræft in situ er kvalificerede.
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​de orale forsøgsbehandlinger (f. ukontrollerede ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patienter må ikke modtage yderligere anti-cancerterapi eller forsøgsmidler under undersøgelsesterapi. Anti-kræftbehandlinger omfatter kemoterapi og endokrin terapi.

• Patienten får i øjeblikket et af følgende stoffer inden for 7 dage før randomisering:

  • Samtidig medicin, naturlægemidler og/eller frugter (f. grapefrugt, pummellos, starfruit, Sevilla-appelsiner) og deres juice, der er kendt som stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5.
  • Medicin, der har et snævert terapeutisk vindue, og som overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5.