Badanie rybocyklibu podawanego jednocześnie z radioterapią pooperacyjną u pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka z zajętymi węzłami chłonnymi, HR+/HER2-

Kryteria przyjęcia:

• ER i/lub PR-dodatni (≥ 1% dodatni wynik określony przez lokalne laboratorium patologiczne), HER2-ujemny rak piersi z zajętymi > 3 węzłami chłonnymi w biopsji węzła wartowniczego (SLNB) lub wycięciem węzłów chłonnych pachowych (ALND) LUB mieć między 1-3 zajęte węzły chłonne ORAZ choroba T3 LUB 1-3 zajęte węzły chłonne i rak piersi stopnia 3.
• Wiek ≥ 18 lat
• Pacjenci muszą przejść makroskopowe całkowite wycięcie wszystkich chorób lokoregionalnych z ujemnymi marginesami (tj. brak guza na tuszu). Między leczeniem chirurgicznym raka piersi a rozpoczęciem leczenia w ramach badania musi upłynąć co najmniej 21 dni.
• Pacjenci muszą mieć ukończoną chemioterapię (w ramach leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego). W przypadku chemioterapii adjuwantowej chemioterapia musi zakończyć się co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy muszą być wyleczeni (stopień ≤1) po ostrych skutkach chemioterapii i chirurgicznych działaniach niepożądanych po ostatecznej operacji piersi, z wyjątkiem neuropatii i łysienia

• Odpowiednia wyjściowa czynność hematologiczna, wątroba i nerki, jak wskazano poniżej:

  • Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi (ocenianymi przez laboratorium centralne pod kątem kwalifikowalności):
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 × 109/l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤1,5 ​​(chyba że pacjent otrzymuje antykoagulanty, a INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania tego antykoagulantu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
  • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 zgodnie z formułą modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD).
  • Bilirubina całkowita < GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć do badania tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita wynosi ≤ 3,0 × GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × GGN.
  • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 × ULN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AST wynosi < 5 × ULN
  • Transaminaza alaninowa (AlAT) < 2,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AlAT wynosi < 5 × GGN
  • Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne w normalnych granicach lub skorygowane do normalnych granic za pomocą suplementów:
  • Potas
  • Magnez
  • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy)
• Odstęp QTcF w przesiewowym EKG ≤ 450 ms (odstęp QT z zastosowaniem poprawki Fridericia).
• Średnie tętno spoczynkowe 50-90 uderzeń na minutę (określone na podstawie EKG).
• Zdolność do połykania badanego leku (rybocyklib).
• Stan sprawności ECOG 0-1 (Karnofsky'ego > 60%).
• Dostępność archiwalnej tkanki nowotworowej z materiału chirurgicznego.
• Zdolność rozumienia i chęć podpisania świadomej zgody.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza radioterapia ściany klatki piersiowej i/lub regionalnych węzłów chłonnych jest niedozwolona (ale dopuszczalna jest wcześniejsza radioterapia innych miejsc).
• Wcześniejsza historia terapii inhibitorem CDK4/6.

• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.

  • Ponieważ wiadomo, że promieniowanie ma działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany negatywny wynik testu ciążowego wykonanego przed rozpoczęciem badanej terapii (jak powyżej) i wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub metoda podwójnej bariery antykoncepcji; partner po wazektomii) ; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i na czas trwania udziału w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

• Pacjentka z odległymi przerzutami raka piersi poza regionalne węzły chłonne i/lub dowodem nawrotu raka piersi przed włączeniem do badania.

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia udokumentowanego zawału mięśnia sercowego (MI), dławicy piersiowej, objawowego zapalenia osierdzia lub pomostowania aortalno-wieńcowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Udokumentowana kardiomiopatia.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie skanowania z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) (badanie nie jest obowiązkowe)
  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
  • Czynniki ryzyka Torsades de Pointes (TdP), w tym nieskorygowana hipokalcemia, hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
  • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodowaniu TdP, których nie można odstawić ani zastąpić bezpiecznymi lekami alternatywnymi (np. w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego).
  • Niemożność określenia odstępu QTcF.
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia).
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze ze skurczowym ciśnieniem krwi > 160 mmHg.
• U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub zagrozić przestrzeganiu protokołu (np. przewlekłego zapalenia trzustki, przewlekłego czynnego zapalenia wątroby, marskości wątroby lub jakiejkolwiek innej istotnej choroby wątroby, czynnego nieleczonego lub niekontrolowanego zakażenia grzybiczego, bakteryjnego lub wirusowego, czynnego zakażenia wymagającego ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej itp.) lub ograniczyć oczekiwaną długość życia do ≤5 lat. Pytania dotyczące włączenia poszczególnych przedmiotów należy kierować do dr. Cobaina i Speersa (ecobain@med.umich.edu i cspeers@med.umich.edu).
• Pacjent ma współistniejący inwazyjny nowotwór złośliwy lub wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy, którego leczenie zostało zakończone w ciągu 2 lat przed randomizacją. Uwaga: Kwalifikują się pacjentki z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub rakiem szyjki macicy po resekcji in situ.
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnych leków próbnych (np. niekontrolowane choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnej dodatkowej terapii przeciwnowotworowej ani środków eksperymentalnych podczas terapii w ramach badania. Terapie przeciwnowotworowe obejmują chemioterapię i terapię hormonalną.

• Pacjent obecnie otrzymuje jedną z następujących substancji w ciągu 7 dni przed randomizacją:

  • Jednoczesne leki, suplementy ziołowe i/lub owoce (np. grejpfrut, pummellos, starfruit, pomarańcze sewilskie) i ich soki, które są znane jako silne inhibitory lub induktory CYP3A4/5.
  • Leki, które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5.