Studie zu Ribociclib, das gleichzeitig mit einer postoperativen Strahlentherapie bei Patientinnen mit hochriskantem, nodalpositivem HR+/HER2-Brustkrebs verabreicht wird

Einschlusskriterien:

• ER- und/oder PR-positiv (≥ 1 % Positivität, bestimmt durch das örtliche Pathologielabor), HER2-negativer Brustkrebs mit > 3 beteiligten Lymphknoten bei Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) oder axillärer Lymphknotendissektion (ALND) ODER haben dazwischen 1–3 Lymphknoten betroffen UND an T3-Krankheit leiden ODER 1–3 Lymphknoten betroffen sind und Brustkrebs Grad 3 vorliegt.
• Alter ≥ 18
• Bei den Patienten muss eine grobe vollständige Entfernung aller lokoregionären Erkrankungen mit negativen Rändern (d. h. kein Tumor auf der Tinte). Zwischen der chirurgischen Behandlung von Brustkrebs und dem Beginn der Studienbehandlung müssen mindestens 21 Tage vergehen.
• Die Patienten müssen eine Chemotherapie abgeschlossen haben (entweder im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting). Bei einer adjuvanten Chemotherapie muss die Chemotherapie mindestens 21 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
• Die Teilnehmer müssen sich von den akuten Auswirkungen der Chemotherapie und den chirurgischen Nebenwirkungen nach einer endgültigen Brustoperation mit Ausnahme von Neuropathie und Alopezie erholt haben (Grad ≤1).

• Angemessene hämatologische Grundfunktion, Leber- und Nierenfunktion wie unten angegeben:

  • Der Patient verfügt über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert (wie vom Zentrallabor auf Eignung beurteilt):
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L
  • Blutplättchen ≥ 100 × 109/L
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5 (es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung für dieses Antikoagulans innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der Formel zur Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD).
  • Gesamtbilirubin < ULN, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder das direkte Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt.
  • Aspartattransaminase (AST) < 2,5 × ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur einbezogen werden, wenn der AST < 5 × ULN ist
  • Alanintransaminase (ALT) < 2,5 × ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn die ALT < 5 × ULN ist
  • Der Patient muss vor der ersten Dosis der Studienmedikation die folgenden Laborwerte innerhalb normaler Grenzen haben oder mit Nahrungsergänzungsmitteln auf normale Grenzen korrigiert werden:
  • Kalium
  • Magnesium
  • Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin)
• QTcF-Intervall beim Screening-EKG ≤ 450 ms (QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrektur).
• Mittlere Ruheherzfrequenz 50-90 Schläge pro Minute (ermittelt aus dem EKG).
• Fähigkeit, das Studienmedikament (Ribociclib) zu schlucken.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky > 60 %).
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe aus chirurgischen Proben.
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung ein bestätigter negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer Strahlentherapie der Brustwand und/oder regionaler Knoten ist nicht zulässig (eine vorherige Strahlentherapie an anderen Stellen ist jedoch zulässig).
• Vorgeschichte einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie.

• Patienten, die schwanger sind oder stillen.

  • Da Strahlung bekanntermaßen teratogen ist, müssen bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Studientherapie (wie oben) ein dokumentierter negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden und sie einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (Hormon- oder Doppelbarriere-Methode zur Empfängnisverhütung; Partner, der einer Vasektomie unterzogen wurde). ; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

• Patientin mit Fernmetastasen von Brustkrebs über die regionalen Lymphknoten hinaus und/oder Anzeichen eines erneuten Auftretens von Brustkrebs vor Studieneinschluss.

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsstörung, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte eines dokumentierten Myokardinfarkts (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
  • Dokumentierte Kardiomyopathie.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) (Tests nicht obligatorisch)
  • Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte eines idiopathischen plötzlichen Todes oder eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder einer der folgenden Punkte:
  • Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP), einschließlich unkorrigierter Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten/symptomatischen Bradykardie.
  • Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen TdP zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können (z. B. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Probebehandlung).
  • Das QTcF-Intervall kann nicht bestimmt werden.
  • Klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen (z.B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades).
  • Unkontrollierte arterielle Hypertonie mit systolischem Blutdruck > 160 mmHg.
• Der Patient leidet an einer anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, Leberzirrhose oder eine andere schwere Lebererkrankung, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen, aktive Infektion, die eine systemische antibakterielle Therapie erfordert usw.) oder die Lebenserwartung auf ≤ 5 Jahre begrenzen. Fragen zur Einbeziehung einzelner Fächer richten Sie bitte an Dr. Cobain und Speers (ecobain@med.umich.edu und cspeers@med.umich.edu).
• Der Patient hat gleichzeitig eine invasive Malignität oder eine frühere invasive Malignität, deren Behandlung innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder kurativ in situ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der oralen Versuchsmedikamente erheblich beeinträchtigen kann (z. B. unkontrollierte ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patienten dürfen während der Studientherapie keine zusätzliche Krebstherapie oder Prüfpräparate erhalten. Zu den Krebstherapien gehören Chemotherapie und endokrine Therapie.

• Der Patient erhält derzeit innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine der folgenden Substanzen:

  • Begleitmedikamente, Kräuterzusätze und/oder Früchte (z.B. Grapefruit, Pummellos, Sternfrucht, Sevilla-Orangen) und ihre Säfte, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 bekannt sind.
  • Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.