Bezpečnost a účinnost NEO212 u pacientů s astrocytomem IDH-mutant, glioblastomem IDH divokého typu nebo metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Fáze 1: (eskalace dávky)

  1. Pacientovi musí být ≥ 18 let.
  2. Pacient musí být schopen porozumět písemnému formuláři informovaného souhlasu a musí být ochoten jej podepsat.

  3. Pacient musí:

     • máte radiograficky potvrzený astrocytom IDH-mutant, glioblastom IDH-divokého typu po předchozí radiační terapii nebo léčbě temozolomidem a ozařováním, nebo

     • máte vybrané solidní nádory (viz Příloha 2) s nekontrolovanými mozkovými metastázami (potvrzenými kraniálním CT nebo MRI), které nejsou kontrolovány chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií, a dostáváte jeden z protokolem schválených režimů SOC.

  4. Pacient byl na stabilní nebo klesající dávce steroidů po dobu nejméně pěti dnů před datem informovaného souhlasu.

  5. Pacienti léčení předchozí systémovou terapií musí mít minimální vymývací období (definované jako období před podáním první dávky NEO212):

     • 28 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) uplynulo od podání jakékoli experimentální látky;

     • 2 týdny od podání imunoterapie;

     • 28 dní od podání cytotoxických látek; a

     • 7 dní od podání necytotoxických látek (interferon, tamoxifen, thalidomid, kyselina cis-retinová a bylinné léky).

  6. Jakákoli toxicita z předchozí léčby musí být vyřešena nebo na maximálně 1. stupni před zahájením NEO212.
  7. Pokud dojde k progresi onemocnění do 90 dnů nebo konformnímu ozáření, progrese/recidiva musí být mimo radiační pole nebo musí být prokázána biopsií/resekcí.
  8. Pacient s Astrocytomem IDH-mutant, glioblastom IDH-wildtype musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 60.
  9. Pacient s vybranými solidními nádory (viz Příloha 2) musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
  10. Pacient musí mít očekávané přežití nebo alespoň tři měsíce.
  11. Pacient musí mít základní MRI s gadoliniem do 14 dnů od podání NEO212.
  12. Pacient musí mít základní CT vyšetření s IV kontrastem a orálním kontrastem krku, hrudníku, břicha a pánve do 14 dnů od podání NEO212.
  13. Pacient musí mít základní CT vyšetření s IV kontrastem a orálním kontrastem krku, hrudníku, břicha a pánve do 14 dnů od podání NEO212.
  14. Pacient musí být ochoten poskytnout vzorky krve pro farmakokinetickou studii.
  15. Pokud pacient trpí záchvaty, musí být kontrolován stabilní dávkou antiepileptik po dobu 14 dnů před datem informovaného souhlasu.

  16. Pacient musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně takto:

      • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mikrolitr

      • Krevní destičky ≥ 100 000/mikrolitr

      • Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů

      • AST (SGOT) / ALT (SPGT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu

      • Sérový kreatinin ≤ x ULN a clearance kreatininu (CrCl) >50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového sběru moči).

  17. Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu 30 dnů před první dávkou NEO212, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po dokončení terapie.

      • Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která neprodělala podvázání vejcovodů nebo podle vlastního uvážení setrvává v celibátu), která splňuje následující kritéria:

      o neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo

      o Nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. neměla menses nikdy v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

      • Negativní těhotenský test v séru bude vyžadován u všech pacientek ve fertilním věku do sedmi dnů před obdržením NEO212.
      • Při podezření na těhotenství se okamžitě zopakuje sérový těhotenský test.

      Fáze 2a: (bezpečnostní záběh)

  1. Pacientovi musí být ≥ 18 let.
  2. Pacient musí být schopen porozumět písemnému formuláři informovaného souhlasu a musí být ochoten jej podepsat.
  3. Pacient musí mít vybrané solidní nádory (viz Příloha 2) s nekontrolovanými mozkovými metastázami (potvrzenými kraniálním CT nebo MRI), které nejsou kontrolovány chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií, a musí dostávat jeden z protokolem schválených režimů SOC.
  4. Pacient užíval stabilní nebo klesající dávku steroidů po dobu nejméně pěti dnů před datem informovaného souhlasu.
  5. Pacienti podstupující předchozí systémovou léčbu musí dostávat jeden z protokolem schválených režimů standardní péče (SOC) uvedených v příloze 1.
  6. Jakákoli toxicita přisuzovaná předchozí léčbě musí být vyřešena nebo na maximálně 1. stupni před zahájením NEO212.
  7. Pokud dojde k progresi onemocnění do 90 dnů nebo konformnímu ozáření, progrese/recidiva musí být mimo radiační pole nebo musí být prokázána biopsií/resekcí.
  8. Pacient s vybranými solidními nádory (viz Příloha 2) musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
  9. Pacient musí mít předpokládanou délku života nejméně tři měsíce.
  10. Pacient musí mít základní MRI s gadoliniem do 14 dnů od podání NEO212.
  11. Pacient musí mít základní CT vyšetření s IV kontrastem a orálním kontrastem krku, hrudníku, břicha a pánve do 14 dnů od podání NEO212.
  12. Pacient musí mít měřitelné/hodnotitelné onemocnění CNS podle kritérií RANO.
  13. Pacient musí mít měřitelné/hodnotitelné systémové onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
  14. Pacient musí být ochoten poskytnout vzorky krve pro farmakokinetickou studii.
  15. Pokud pacient trpí záchvaty, musí být kontrolován stabilní dávkou antiepileptik po dobu 14 dnů před datem informovaného souhlasu.

  16. Pacient musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně takto:

      • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mikrolitr

      • Krevní destičky ≥ 100 000/mikrolitr

      • Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů

      • AST (SGOT) / ALT (SPGT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu

      • Sérový kreatinin ≤ x ULN a clearance kreatininu (CrCL) >50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového sběru moči).

  17. Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu 30 dnů před první dávkou NEO212, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po dokončení terapie.

      • Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která neprodělala podvázání vejcovodů nebo podle vlastního uvážení setrvává v celibátu), která splňuje následující kritéria:

      o neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo

      • Byla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. neměla menses nikdy v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
      • Negativní těhotenský test v séru bude vyžadován u všech pacientek ve fertilním věku do sedmi dnů před obdržením NEO212.
      • Při podezření na těhotenství se okamžitě zopakuje sérový těhotenský test.

      Fáze 2b: (účinnost)

  1. Pacientovi musí být ≥ 18 let.
  2. Pacient musí být schopen porozumět písemnému formuláři informovaného souhlasu a musí být ochoten jej podepsat.

  3. Pacient musí:

     • mají radiograficky potvrzený astrocytom IDH-mutant, glioblastom IDH-divokého typu po předchozí radiační terapii nebo léčbě temozolomidem a ozařováním, nebo
     • mají vybrané solidní nádory (viz Příloha 2) s nekontrolovanými mozkovými metastázami (potvrzenými kraniálním CT nebo MRI), které nejsou kontrolovány chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií, a dostávají jeden z protokolem schválených režimů SOC.

  3. Pacient užíval stabilní nebo klesající dávku steroidů po dobu nejméně pěti dnů před datem informovaného souhlasu.

  4. Pacienti podstupující předchozí systémovou léčbu musí dostávat jeden z protokolem schválených režimů standardní péče (SOC) uvedených v příloze 1.

  5. Jakákoli toxicita přisuzovaná předchozí léčbě musí být vyřešena nebo musí být maximálně 1. stupně před zahájením NEO212.

  6. Pokud dojde k progresi onemocnění do 90 dnů nebo konformnímu ozáření, progrese/recidiva musí být mimo radiační pole nebo musí být prokázána biopsií/resekcí.

  7. Pacient s vybranými solidními nádory (viz Příloha 2) musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

  8. Pacient musí mít očekávané přežití nebo alespoň tři měsíce. 9. Pacient musí mít základní MRI s gadoliniem do 14 dnů od podání 10. Pacient musí mít základní CT vyšetření s IV kontrastem a orálním kontrastem krku, hrudníku, břicha a pánve do 14 dnů od podání NEO212. 11. Pacient musí mít měřitelné/hodnotitelné onemocnění CNS podle kritérií RANO. 12. Pacient musí mít měřitelné/hodnotitelné systémové onemocnění podle kritérií RECIST v1.1. 13. Pacient musí být ochoten poskytnout vzorky krve pro farmakokinetickou studii. 14. Pokud pacient trpí záchvaty, musí být kontrolován stabilní dávkou antiepileptik po dobu 14 dnů před datem informovaného souhlasu.

  15. Pacient musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně takto:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mikrolitr

  • Krevní destičky ≥ 100 000/mikrolitr

  • Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů

  • AST (SGOT) / ALT (SPGT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu 16. Sérový kreatinin ≤ x ULN a clearance kreatininu (CrCl) >50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového sběru moči). Pacientky ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence) po dobu 30 dnů před první dávkou NEO212, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po dokončení terapie.

  • Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která nepodstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle vlastního uvážení), která splňuje následující kritéria:

    • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
    • Nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. neměla menstruaci v žádné době v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
    • Negativní těhotenský test v séru bude vyžadován u všech pacientek ve fertilním věku do sedmi dnů před obdržením NEO212.
    • Při podezření na těhotenství se okamžitě zopakuje sérový těhotenský test.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient ve fázi 1 souběžně užívající jakoukoli jinou protinádorovou terapii.
2. Pacient ve fázi 2a nebo 2b, který současně dostává jakoukoli terapii SOC neuvedenou v příloze 1.
3. Pacient měl více než jednu recidivu nebo progresi svého nádoru (nádorů) CNS.
4. Pacient dostal stereotaktickou nebo vysoce konformní radioterapii lézí CNS během 2 týdnů před podáním NEO212.
5. Pacient s anamnézou známého leptomeningeálního postižení.
6. Pacient má předchozí anamnézu nebo novou diagnózu sekundární rakoviny během pěti let před datem informovaného souhlasu, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
7. Pacient má opravený QT interval (pomocí Fridericiina korekčního vzorce) (QTcF) > 470 ms, , anamnézu dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie) a/nebo užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval.
8. Pacient podstoupil operaci do 7 dnů před datem informovaného souhlasu.
9. Pacient se nezotavil do stupně 1 z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou v důsledku chemoterapie, imunoterapie nebo radiační terapie.
10. Pacient byl předtím léčen perillylalkoholem.
11. Pacient má v anamnéze alergické reakce připisované perillylalkoholu.
12. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu, nebo se zdravotním stavem, který vyžaduje imunosupresi.