CD4CAR T buněčná terapie jako léčba druhé linie chronické myelomonocytární leukémie, CMML.

Studie bude provedena jako protokol s eskalací dávky. Vzhledem k relativně nízké incidenci a prevalenci shluků diferenciačních 4-pozitivních (CD4+) hematologických malignit a související agresivní povaze těchto onemocnění a následnému selhání léčby vyšetřovatelé očekávají nábor 20 subjektů na Indiana University s očekávanou mírou předčasných odchodů. 25 % primárně kvůli rychlé progresi nebo smrti a screeningu nebo selhání výroby. Když to vezmeme v úvahu, vyšetřovatelé očekávají, že ošetří 15 pacientů. Studie bude využívat autologní CD4CAR T-buňky, které jsou upraveny tak, aby exprimovaly chimérický antigenní receptor (CAR) zacílený na CD4, který je spojen se shlukem diferenciace 28 (CD28), 4-1BB, shlukem diferenciace 3-zeta (CD3ζ) signalizace řetězy (CAR třetí generace).

Při vstupu bude zinscenován stav onemocnění. Kvalifikovaní jedinci budou leukaferizováni, aby se získal velký počet mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) pro výrobu. Dále účastníci dostanou kondicionační chemoterapii. Pokud je nádorová zátěž dostatečně snížena (krok screeningu), účastníci obdrží CD4CAR buňky infuzí v den 0 léčby.

Pokud onemocnění progreduje během výrobního období, účastníci mohou být ze studie vyloučeni. Minimální chemoterapie k udržení onemocnění pod kontrolou je mezitím povolena, pokud to vyšetřovatelé považují za nutné.

Jedna dávka CD4CAR transdukovaných T buněk se bude skládat z počtu buněk pro úroveň dávky, která má být infundována.

Postinfuzní monitorování CD4CAR T-buněk: Subjektům bude odebrána krev na stanovení hladin cytokinů, CD4CAR Transgene Copy Number (PCR) a průtokové cytometrie za účelem vyhodnocení přítomnosti CD4CAR buněk ve dnech 0, 1, 3, 5, 7, 14 a 28 po infuzi (nebo podle klinické potřeby). Hladiny cytokinů budou hodnoceny podle výše uvedeného plánu navíc a podle potřeby každých 8 +/- 2 hodiny, pokud je to proveditelné, pokud/když dojde k CRS a do vyřešení. Aktivní monitorování plísňových a virových infekcí během léčby s využitím standardní profylaxe doporučené pro HIV pozitivní pacienty s aplazií T-buněk a pacienty podstupující alogenní transplantaci kmenových buněk. Výzkumníci plánují shromažďovat data o klinicko-radiologických měřeních reziduální nádorové zátěže počínaje 7. dnem a poté každý týden až do 28. dne a poté měsíčně po dobu 6 měsíců. Poté budou následovat čtvrtletní klinická hodnocení po další dva (2) roky s anamnézou, fyzikálním vyšetřením a komplexním krevním testováním. Poté, co jsou provedena tato krátkodobá a střednědobá hodnocení, tito pacienti vstoupí do studie převrácení, aby se zhodnotilo přežití bez onemocnění (DFS), relaps a rozvoj dalších zdravotních problémů nebo malignit, přičemž sledování bude až dvakrát rok telefonicky a dotazník na dalších třináct (13) let. V případě potřeby ošetřující lékař rozhodne o provedení alogenní nebo autologní transplantace.

Popis dávky CD4CAR: hlavním cílem této studie je stanovit doporučenou dávku a/nebo schéma CD4CAR. Hlavní zásadou pro eskalaci dávky ve fázi I je vyhnout se zbytečnému vystavení pacientů subterapeutickým dávkám (tj. léčit co nejvíce pacientů v rozmezí terapeutické dávky) při zachování bezpečnosti a udržení rychlého nárůstu. Vyšetřovatelé použijí pro hodnocení bezpečnosti tradiční návrh fáze I „3+3“ založený na pravidlech. Na základě laboratorních zkušeností u myší bude počáteční dávka (úroveň dávky 1) pro první kohortu tří pacientů ve fázi I části studie 8x10^5 buněk. Eskalace nebo deeskalace dávky bude následovat modifikovanou Fibonacciho sekvenci, jak je uvedeno níže.

Pokud se u více než jednoho pacienta z první kohorty tří pacientů v dávkové úrovni 1 vyskytne toxicita omezující dávku (DLT), bude studie odložena. Pokud žádný nebo jeden ze tří pacientů v první kohortě úrovně dávky 1 prodělá DLT, budou zařazeni další tři pacienti na úrovni dávky 1; Eskalace dávky pokračuje, dokud alespoň u dvou pacientů z kohorty šesti pacientů dojde k DLT (tj. ≥ 33 % pacientů s DLT na této úrovni dávky)

Pokud u jednoho z prvních tří pacientů v dávkové hladině 1 dojde k DLT, budou léčeni na dávkové úrovni 1 další tři pacienti.

Pokud žádný ze tří pacientů nebo pouze jeden ze 6 pacientů v dávkové hladině 1 nezaznamená DLT, eskalace dávky pokračuje na dávkovou úroveň 2 Pokud jeden z prvních tří pacientů na dávkové úrovni 2 zažije DLT, budou mít DLT další tři pacienti být léčen na úrovni dávky 2 Pokud žádný ze tří pacientů nebo pouze jeden ze 6 pacientů v úrovni dávky 2 nezaznamená DLT, eskalace dávky pokračuje na úroveň dávky 3 Pokud jeden z prvních tří pacientů v úrovni dávky 3 zažije DLT , budou léčeni další tři pacienti na dávkové úrovni 3 Pokud žádný ze tří pacientů nebo pouze jeden ze 6 pacientů na dávkové úrovni 3 nezaznamená DLT, úroveň dávky 3 bude prohlášena za maximální tolerovanou dávku (MTD) a bude použita jako doporučená dávka fáze II (RP2D) pro část fáze II studie.

Stručně řečeno, eskalace dávky pokračuje, dokud alespoň dva pacienti ze skupiny šesti pacientů nezaznamenají DLT (tj. > 33 % pacientů s DLT na této úrovni dávky). Doporučená dávka pro hodnocení fáze II je definována jako jedna úroveň dávky pod touto úrovní toxické dávky. Protože některé toxicity stupně 3 a možná 4 jsou vysoce pravděpodobně reverzibilní, infekční, hematologické a vaskulární toxicity stupně 3 nebudou považovány za DLT vyžadující snížení dávky. Také alergické reakce nebo reakce související s infuzí ≤ stupeň 3 nebudou považovány za DLT. Nedojde k žádnému zvýšení nebo snížení dávky u pacienta.

Aby bylo možné vyhodnotit a hlásit trvání toxicity v celém spektru, u žádného pacienta ve stejné nebo jiné kohortě nebude zahájena lymfodepleční chemoterapie dříve než 28 dní od data zahájení u předchozího pacienta.