Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Chimérický antigenní receptor T lymfocyt přesměrován na cílovou CD4 pozitivní recidivující akutní myeloidní leukémii (AML) jako most k alogenní transplantaci kmenových buněk

20. ledna 2026 aktualizováno: Huda Salman

Chimérický antigenní receptor T lymfocyt přesměrován na cílovou CD4 pozitivní recidivující refrakterní AML jako most k alogenní transplantaci kmenových buněk

Tato studie je navržena jako jednoramenná otevřená tradiční fáze I, 3+3, studie T-buněk upravených chimérickým antigenním receptorem přesměrovaným na CD4 (CD4CAR) u pacientů s relabující nebo refrakterní AML. studie bude hodnotit bezpečnost v této populaci pacientů a také přítomnost signálu účinnosti popsaného eliminací reziduálního onemocnění pro kvalifikaci pacientů pro transplantaci kmenových buněk.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studie bude provedena jako protokol s eskalací dávky. Vyšetřovatelé očekávají, že přijmou 20 subjektů na Indiana University s očekávanou mírou odchodu 25 % především kvůli rychlé progresi nebo smrti a screeningu nebo selhání výroby. Když to vezmeme v úvahu, vyšetřovatelé očekávají, že ošetří 15 pacientů. Studie bude využívat autologní CD4CAR T-buňky, které jsou upraveny tak, aby exprimovaly chimérický antigenní receptor (CAR) zacílený na CD4, který je spojen se shlukem diferenciace 28 (CD28), 4-1BB, shlukem diferenciace 3-zeta (CD3ζ) signalizace řetězy (CAR třetí generace). asi 70 % AML s monocytární diferenciací a 37 % všech ostatních exprimuje CD4 na svých blastech.

Při vstupu bude zinscenován stav onemocnění. Kvalifikovaní jedinci budou leukaferizováni, aby se získal velký počet mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) pro výrobu. Dále účastníci dostanou kondicionační chemoterapii. Pokud je nádorová zátěž dostatečně snížena (krok screeningu), účastníci obdrží CD4CAR buňky infuzí v den 0 léčby.

Pokud onemocnění během výrobního období postupuje, mohou být účastníci vyloučeni ze studie nebo bude nabídnut pokus o překlenutí kontroly onemocnění. Minimální chemoterapie k udržení onemocnění pod kontrolou je mezitím povolena, pokud to vyšetřovatelé považují za nutné.

Jedna dávka CD4CAR transdukovaných T buněk se bude skládat z počtu buněk pro úroveň dávky, která má být infundována.

Postinfuzní monitorování CD4CAR T-buněk: Subjektům bude odebrána krev na stanovení hladin cytokinů, CD4CAR Transgene Copy Number (PCR) a průtokové cytometrie za účelem vyhodnocení přítomnosti CD4CAR buněk ve dnech 0, 1, 3, 5, 7, 14 a 28 po infuzi (nebo podle klinické potřeby). Hladiny cytokinů se budou vyhodnocovat podle výše uvedeného plánu navíc a podle potřeby každých 8 +/- 2 hodiny, jak je to proveditelné, pokud/když dojde k syndromu uvolnění cytokinů, CRS, a do vyřešení. Aktivní monitorování plísňových a virových infekcí během léčby s využitím standardní profylaxe doporučené pro HIV pozitivní pacienty s aplazií T-buněk a pacienty podstupující alogenní transplantaci kmenových buněk. Výzkumníci plánují shromažďovat data o klinicko-radiologických měřeních reziduální nádorové zátěže počínaje 7. dnem a poté každý týden až do 28. dne a poté měsíčně po dobu 6 měsíců. Poté budou následovat čtvrtletní klinická hodnocení po další dva (2) roky s anamnézou, fyzikálním vyšetřením a komplexním krevním testováním. Poté, co jsou provedena tato krátkodobá a střednědobá hodnocení, tito pacienti vstoupí do studie převrácení, aby se zhodnotilo přežití bez onemocnění (DFS), relaps a rozvoj dalších zdravotních problémů nebo malignit, přičemž sledování bude až dvakrát rok telefonicky a dotazník na dalších třináct (13) let. V případě potřeby ošetřující lékař rozhodne o provedení alogenní nebo autologní transplantace.

Popis dávky CD4CAR: hlavním cílem této studie je stanovit doporučenou dávku a/nebo schéma CD4CAR. Hlavní zásadou pro eskalaci dávky ve fázi I je vyhnout se zbytečnému vystavení pacientů subterapeutickým dávkám (tj. léčit co nejvíce pacientů v rozmezí terapeutické dávky) při zachování bezpečnosti a udržení rychlého nárůstu. Vyšetřovatelé použijí pro hodnocení bezpečnosti tradiční návrh fáze I „3+3“ založený na pravidlech. Na základě laboratorních zkušeností u myší bude počáteční dávka (úroveň dávky 1) pro první kohortu tří pacientů ve fázi I části studie 8x10^5 buněk. Eskalace nebo deeskalace dávky bude následovat modifikovanou Fibonacciho sekvenci, jak je uvedeno níže.

Pokud se u více než jednoho pacienta z první kohorty tří pacientů v dávkové úrovni 1 vyskytne toxicita omezující dávku (DLT), bude studie odložena. Pokud žádný nebo jeden ze tří pacientů v první kohortě úrovně dávky 1 prodělá DLT, budou zařazeni další tři pacienti na úrovni dávky 1; Eskalace dávky pokračuje, dokud alespoň u dvou pacientů z kohorty šesti pacientů dojde k DLT (tj. ≥ 33 % pacientů s DLT na této úrovni dávky)

Pokud u jednoho z prvních tří pacientů v dávkové hladině 1 dojde k DLT, budou léčeni na dávkové úrovni 1 další tři pacienti.

Pokud žádný ze tří pacientů nebo pouze jeden ze 6 pacientů v dávkové hladině 1 nezaznamená DLT, eskalace dávky pokračuje na dávkovou úroveň 2 Pokud jeden z prvních tří pacientů na dávkové úrovni 2 zažije DLT, budou mít DLT další tři pacienti být léčen na úrovni dávky 2 Pokud žádný ze tří pacientů nebo pouze jeden ze 6 pacientů v úrovni dávky 2 nezaznamená DLT, eskalace dávky pokračuje na úroveň dávky 3 Pokud jeden z prvních tří pacientů v úrovni dávky 3 zažije DLT , budou léčeni další tři pacienti na dávkové úrovni 3 Pokud žádný ze tří pacientů nebo pouze jeden ze 6 pacientů na dávkové úrovni 3 nezaznamená DLT, úroveň dávky 3 bude prohlášena za maximální tolerovanou dávku (MTD) a bude použita jako doporučená dávka fáze II (RP2D) pro část fáze II studie.

Stručně řečeno, eskalace dávky pokračuje, dokud alespoň dva pacienti ze skupiny šesti pacientů nezaznamenají DLT (tj. > 33 % pacientů s DLT na této úrovni dávky). Doporučená dávka pro hodnocení fáze II je definována jako jedna úroveň dávky pod touto úrovní toxické dávky. Protože některé toxicity stupně 3 a možná 4 jsou vysoce pravděpodobně reverzibilní, infekční, hematologické a vaskulární toxicity stupně 3 nebudou považovány za DLT vyžadující snížení dávky. Také alergické reakce nebo reakce související s infuzí ≤ stupeň 3 nebudou považovány za DLT. Nedojde k žádnému zvýšení nebo snížení dávky u pacienta.

Aby bylo možné vyhodnotit a hlásit trvání toxicity v celém spektru, u žádného pacienta ve stejné nebo jiné kohortě nebude zahájena lymfodepleční chemoterapie dříve než 28 dní od data zahájení u předchozího pacienta.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

30

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

  • Jméno: Huda Salman, MD, PhD
  • Telefonní číslo: 317-278-9504
  • E-mail: hsalman@iu.edu

Studijní záloha kontaktů

  • Jméno: Cristina Roach, RN
  • Telefonní číslo: (317) 274-0840
  • E-mail: cmroach@iu.edu

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Florida
      • Miami, Florida, Spojené státy, 33136
        • Nábor
        • University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Amer Beitinjaneh, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Spojené státy, 46202
        • Nábor
        • Riley Hospital for Children
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Jodi Skiles, MD
        • Kontakt:
          • Courtney Spiegel, BS
          • Telefonní číslo: (317) 278-3105
          • E-mail: clorch@iu.edu
      • Indianapolis, Indiana, Spojené státy, 46202
        • Nábor
        • Indiana University Melvin and Bren Simon Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
          • Huda Salman, MD, PhD
          • Telefonní číslo: 317-278-9504
          • E-mail: hsalman@iu.edu
        • Kontakt:
          • Tara Haney, RN
          • Telefonní číslo: 317-278-4184
          • E-mail: tnhaney@iu.edu
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • Nábor
        • The University of Texas MD Anderson Cancer Center
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Nicholas Short, MD
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dítě
  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
  2. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA.
  3. Diagnóza AML, která je CD4+ a je recidivující nebo refrakterní na léčbu první linie standardní péče
  4. Clearance kreatininu > 60 ml/min (nebo jinak klinicky nevýznamná, na výzkumníka studie)
  5. alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza ALT/AST < 3 x ULN
  6. Bilirubin < 2 x ULN (HORNÍ HRANICE NORMÁLNÍ HODNOTY)
  7. Test funkce plic (PFT) s DIFUZNÍ KAPACITOU PLIC, DLCO, ≥ 60 % (pokud nebude dokončen do 6 měsíců ode dne 0)
  8. Adekvátní echokardiogram s EJEKČNÍ FRAKCÍ, EF, ≥50 %
  9. Adekvátní žilní přístup pro aferézu a žádné další kontraindikace pro leukaferézu

Kritéria vyloučení:

  1. CD4 negativní AML
  2. Těhotné nebo kojící ženy. Bezpečnost této terapie u nenarozených dětí není známa. Účastnice studie s reprodukčním potenciálem (viz definice níže) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči před zahájením kondicionační chemoterapie, podle klinické politiky výzkumných pracovišť.
  3. Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.

  4. Aktivní hepatitida B hb nebo hepatitida C, HC, infekce. Aktivní hepatitida C je definována jako pozitivní protilátka proti hepatitidě C, zatímco kvantitativní výsledky HCV RNA překračují spodní detekční limit.

    Upozorňujeme, že budou způsobilé následující předměty:

    • Subjekty s anamnézou hepatitidy B, ale podstoupily antivirovou terapii a mají nedetekovatelnou virovou DNA po dobu 6 měsíců před zařazením, jsou způsobilí.
    • Subjekty séropozitivní na protilátky proti HBS v důsledku vakcíny proti viru hepatitidy B bez známek nebo aktivní infekce (negativní HBs Ag, HBc a HBe Ags) jsou způsobilé.
    • Subjekty, které měly hepatitidu C, ale dostaly antivirovou terapii a nevykazovaly žádnou detekovatelnou virovou RNA viru hepatitidy C (HCV) po dobu 6 měsíců, jsou způsobilí.
    • Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacienti testováni na přítomnost antigenu pomocí reverzní transkripce-polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a musí být negativní na ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA).

  5. Současné užívání systémových glukokortikoidů ve vyšších než substitučních dávkách nebo závislost na steroidech definovaná u revmatologických a plicních onemocnění jako nepřerušovaný příjem kortikosteroidů po dobu delší než jeden rok v dávce 0,3 mg/kg/den nebo vyšší a kdy se základní onemocnění zhorší po dočasném vysazení steroidní terapie, s příznaky vysazení steroidů (např. letargie, bolest hlavy, slabost, pseudoreumatismus, emoční poruchy atd.), které se urychlí dočasným přerušením léčby, ledaže by snižování mohlo nastat bezpečně bez ohrožení základního onemocnění, tolerance abstinenčních příznaků a může nastat vhodný časový rámec pro přihlášení do této zkoušky bez obav o bezpečnost

    Do studie mohou být zahrnuti jedinci, kteří denně dostávají kortikosteroidy v náhradních dávkách. Náhradní dávky jsou definovány takto:

    1. Hydrokortison 25 mg/den nebo méně
    2. Prednison 10 mg/den nebo méně
    3. Dexamethason 4 mg nebo méně Poznámka: Nedávné nebo současné použití inhalačních glukokortikoidů není vyloučeno, protože tato cesta má extrémně minimální systémovou penetraci
  6. Jakákoli předchozí léčba jakýmikoli produkty genové terapie
  7. Jakákoli nekontrolovaná aktivní zdravotní porucha, která by vylučovala účast, jak je uvedeno ve stanovisku ošetřujícího zkoušejícího a/nebo hlavního zkoušejícího
  8. HIV infekce
  9. Subjekty, které dostaly nebo budou dostávat živé vakcíny během 30 dnů před prvním experimentálním ošetřením buněk. Inaktivované očkování proti sezónní chřipce je povoleno.

  10. Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním, které potřebují systematickou léčbu (jako jsou látky modifikující onemocnění, kortikosteroidy a imunosupresiva) během posledního roku.

    Poznámka: Substituční terapie (tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy (až 10 mg perorálního prednisonu denně nebo ekvivalent v hydrokortizonu a dexametazonu) k léčbě dysfunkce nadledvin nebo dysfunkce hypofýzy) se nepovažuje za systematickou terapii. Do této studie mohou být zahrnuti jedinci, kteří potřebují léčbu inhalačními kortikosteroidy. Do této studie mohou být zahrnuti jedinci s vitiligem nebo v dlouhodobé remisi dětského astmatu nebo alergických onemocnění.

  11. Subjekty s anamnézou duševních poruch nebo zneužívání drog, které mohou ovlivnit dodržování léčby.
  12. Aktivní malignita nesouvisející s AML, která vyžadovala léčbu v posledních 3 letech nebo není v úplné remisi. Výjimky z tohoto kritéria zahrnují úspěšně léčený nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom prostaty, který nevyžaduje terapii. Další podobné maligní stavy mohou být prodiskutovány a povoleny hlavním zkoušejícím

Způsobilost pro kondicionační chemoterapii:

  1. Specifická orgánová funkční kritéria pro srdeční, renální a jaterní funkce musí být podobná počátečním hodnotám pro zařazení.
  2. Přezkoumání komorbidit s cílem potvrdit, že nedošlo k žádným významným změnám zdravotního stavu (příklady velkých změn zahrnují srdeční infarkt, mrtvici a jakékoli velké trauma)

Způsobilost pro infuzi CD4CAR:

  1. Afebrilní a nedostávající antipyretika a bez známek aktivní infekce. Pokud je horečka přisuzována základnímu onemocnění, nediskvalifikuje to.
  2. Specifická orgánová funkční kritéria pro srdeční, renální a jaterní funkce musí být podobná počátečním hodnotám pro zařazení. Následující testy není třeba opakovat: echokardiogram, pokud do 6 týdnů od počátečního hodnocení, a PFT, pokud je dokončen do 6 měsíců ode dne 0.
  3. Negativní těhotenský test (pokud existuje)
  4. Pokud má pacient v anamnéze kortikosteroidní chemoterapii, musí 3 dny před infuzí CD4CAR vynechat všechny dávky náhrady nadledvinek.
  5. Plánovaná infuzní dávka byla úspěšně vyrobena a splnila kritéria uvolňování.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Léčba
Přesměrované autologní T buňky transdukované anti-CD4 lentivirovým vektorem (označované jako "CD4CAR" buňky)
Biologický: CD4CAR
Buňky CD4CAR transdukované lentivirovým vektorem k expresi nukleotidové sekvence jednořetězcového variabilního fragmentu (scFv) molekuly anti-CD4 odvozené z humanizovaného monoklonálního ibalizumabu a intracelulárních domén koaktivátorů CD28 a 4-1BB fúzovaných s CD3ζ T- signální doména aktivace buněk podávaná IV infuzemi jako jediná dávka

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
3. Určete vliv CD4CAR na T regs
Časové okno: Den 0 až den 28
  1. Prověřte účinnost CD4CAR na změnu frekvence subpopulace T regs po infuzi CD4CAR ve srovnání s jejich frekvencí před léčbou.
  2. Určete dopad změny v množství T reg a MDSC na objektivní odpověď na CD4CAR.
Den 0 až den 28
Určete vliv CD4CAR na myeloiod derivované supresorové buňky, MDSC
Časové okno: Den 0 až den 28
Prověřte účinnost CD4CAR na změnu frekvence subpopulace MDSC
Den 0 až den 28
1. Zjištění dávky: Maximální tolerovaná dávka (MTD) je definována jako jedna úroveň dávky nižší než toxicita limitující dávku (DLT) CD4CAR u AML. Optimální dávka je nejvyšší bezpečná dávka, která vyvolá největší odezvu.
Časové okno: Den 0 až den 28 po infuzi
V této tradiční fázi 1 eskalace dávky budou kohorty tří subjektů léčeny na úrovni dávky, která se bude zvyšovat na další úroveň dávky, pokud nebyly hlášeny žádné toxicity omezující dávku (DLT), nebo rozšířeny, pokud je zdokumentována DLT.
Den 0 až den 28 po infuzi
Perzistence a biologické chování CD4CAR měřeno a. Vzorkování sériové krve a dřeně pro detekci CD4CAR v průběhu času po infuzi. b. Sériové testování pro proliferaci, diferenciaci a polarizaci CD4CAR, pokud je to možné přesčas po infuzi.
Časové okno: Den 0 až den 28 po infuzi
Přetrvávání vozidla do 28. dne a možná delší, pokud je detekována D28. To bude prováděno tokem k posouzení pro populaci CD3+/Fab2+ buněk. Fenotyp automobilu bude také určen tokem, aby hledal fenotyp TCM
Den 0 až den 28 po infuzi

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Určete frekvenci mLSC před a po infuzi CD4CAR
Časové okno: Výchozí stav do 30. dne
Krev účastníků bude testována průtokovou cytometrií, aby se určila schopnost CD4CAR cílit na kmenové buňky monocytární leukémie (mLSC).
Výchozí stav do 30. dne
Kvantifikace cytokinů asociovaných s CD4CAR
Časové okno: Výchozí stav do 30. dne
Krev účastníků bude vyšetřena na změny hladiny cytokinů podle časových bodů, jak je popsáno v protokolu.
Výchozí stav do 30. dne
Popište reakci onemocnění pomocí doporučení European LeukemiaNet (ELN) 2022
Časové okno: Výchozí stav do 30. dne
Léčba je určena ke snížení zátěže způsobené onemocněním natolik, aby kvalifikovala pacienty k transplantaci kmenových buněk, a to buď odstraněním reziduálního onemocnění, nebo jeho minimalizací, aby bylo možné zvažovat transplantaci. Pro hodnocení odezvy frekvence úspěšného přemostění k transplantaci bude použito doporučení European LeukemiaNet (ELN) 2022.
Výchozí stav do 30. dne

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Huda Salman

Spolupracovníci

iCell Gene Therapeutics

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Huda Salman, MD, PhD, Indiana University

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

19. března 2024

Primární dokončení (Odhadovaný)

31. prosince 2027

Dokončení studie (Odhadovaný)

31. prosince 2042

Termíny zápisu do studia

První předloženo

14. prosince 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

27. prosince 2023

První zveřejněno (Aktuální)

9. ledna 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

22. ledna 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

20. ledna 2026

Naposledy ověřeno

1. ledna 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CTO-IUSCCC-0851

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Akutní myeloidní leukémie

Klinické studie na CD4CAR

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Malta

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit