Terapia con células T CD4CAR como tratamiento de segunda línea para la leucemia mielomonocítica crónica, CMML.

El estudio se realizará como un protocolo de aumento de dosis. Debido a la incidencia y prevalencia relativamente bajas del grupo de diferenciación 4-positivo neoplasias hematológicas (CD4 +) y la naturaleza agresiva asociada de estas enfermedades y la secuela del fracaso del tratamiento, los investigadores esperan reclutar 20 sujetos en la Universidad de Indiana con una tasa de abandono esperada del 25% debido principalmente a una rápida progresión o muerte y fallos de detección o fabricación. Teniendo esto en cuenta, los investigadores esperan tratar a 15 pacientes. El estudio utilizará células T CD4CAR autólogas diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a CD4 que está vinculado al grupo de diferenciación 28 (CD28), 4-1BB, grupo de diferenciación 3-zeta (CD3ζ). cadenas (CAR de tercera generación).

Al ingresar, se clasificará el estado de la enfermedad. Los sujetos calificados serán sometidos a leucoferación para obtener una gran cantidad de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para la fabricación. A continuación, los participantes recibirán quimioterapia acondicionadora. Si la carga tumoral se reduce lo suficiente (paso de selección), los participantes recibirán células CD4CAR mediante infusión el día 0 de tratamiento.

Si la enfermedad progresa durante el período de fabricación, los participantes pueden ser excluidos del estudio. Mientras tanto, se permite una quimioterapia mínima para mantener la enfermedad bajo control si los investigadores lo consideran necesario.

Una dosis única de células T transducidas con CD4CAR consistirá en el número de células del nivel de dosis que se va a infundir.

Monitoreo posterior a la infusión de células T CD4CAR: a los sujetos se les extraerá sangre para determinar los niveles de citoquinas, el número de copia del transgén CD4CAR (PCR) y la citometría de flujo para evaluar la presencia de células CD4CAR en los días 0, 1, 3, 5, 7. 14 y 28 después de la infusión (o según sea clínicamente necesario). Los niveles de citocinas se evaluarán según el cronograma anterior además y según sea necesario cada 8 +/- 2 horas, según sea posible, si ocurre SRC y hasta su resolución. Monitoreo activo de infecciones virales y fúngicas durante el tratamiento mientras se utiliza la profilaxis estándar recomendada para pacientes VIH positivos con aplasia de células T y aquellos que se someten a un alotrasplante de células madre. Los investigadores planean recopilar datos sobre mediciones clínico-radiológicas de la carga tumoral residual a partir del día 7 y luego semanalmente hasta el día 28 y luego mensualmente durante 6 meses. A esto le seguirán evaluaciones clínicas trimestrales durante los próximos dos (2) años con antecedentes médicos, exámenes físicos y análisis de sangre completos. Después de realizar estas evaluaciones a corto y mediano plazo, estos pacientes ingresarán a un estudio de renovación para evaluar la supervivencia libre de enfermedad (SSE), la recaída y el desarrollo de otros problemas de salud o neoplasias malignas, donde el seguimiento será de hasta dos veces. un año por teléfono y un cuestionario por trece (13) años adicionales. El médico tratante decidirá proceder con un trasplante alogénico o autólogo cuando sea necesario.

Descripción de la dosis de CD4CAR: el objetivo principal de este estudio es establecer una dosis y/o pauta recomendada de CD4CAR. El principio rector para el aumento de dosis en la fase I es evitar la exposición innecesaria de los pacientes a dosis subterapéuticas (es decir, tratar a tantos pacientes como sea posible dentro del rango de dosis terapéuticas) preservando al mismo tiempo la seguridad y manteniendo una rápida acumulación. Los investigadores utilizarán el diseño tradicional de Fase I "3+3" basado en reglas para la evaluación de la seguridad. Según la experiencia de laboratorio en ratones, la dosis inicial (nivel de dosis 1) para la primera cohorte de tres pacientes en la fase I del estudio será de 8x10^5 células. El aumento o reducción de la dosis seguirá una secuencia de Fibonacci modificada como se muestra a continuación.

Si más de un paciente de la primera cohorte de tres pacientes en el nivel de dosis 1 experimenta toxicidad limitante de la dosis (DLT), el ensayo se suspenderá. Si cero o uno de cada tres pacientes en la primera cohorte del nivel de dosis 1 experimenta DLT, se inscribirán tres pacientes más en el nivel de dosis 1; el aumento de la dosis continúa hasta que al menos dos pacientes entre una cohorte de seis pacientes experimentan DLT (es decir, ≥33% de los pacientes con DLT a este nivel de dosis)

Si uno de los primeros tres pacientes en el nivel de dosis 1 experimenta una DLT, tres pacientes más serán tratados en el nivel de dosis 1.

Si ninguno de los tres pacientes o solo uno de los 6 pacientes en el nivel de dosis 1 experimenta una DLT, el aumento de dosis continúa hasta el nivel de dosis 2. Si uno de los primeros tres pacientes en el nivel de dosis 2 experimenta una DLT, tres pacientes más ser tratado al nivel de dosis 2 Si ninguno de los tres pacientes o solo uno de los 6 pacientes en el nivel de dosis 2 experimenta una DLT, el aumento de dosis continúa hasta el nivel de dosis 3 Si uno de los primeros tres pacientes en el nivel de dosis 3 experimenta una DLT , tres pacientes más serán tratados con el nivel de dosis 3. Si ninguno de los tres pacientes o solo uno de los 6 pacientes en el nivel de dosis 3 experimenta una DLT, el nivel de dosis 3 se declarará como la dosis máxima tolerada (MTD) y se utilizará. como dosis recomendada de fase II (RP2D) para la parte de fase II del estudio.

En resumen, el aumento de la dosis continúa hasta que al menos dos pacientes de una cohorte de seis pacientes experimentan DLT (es decir, ≥33% de los pacientes con DLT a ese nivel de dosis). La dosis recomendada para los ensayos de fase II se define como un nivel de dosis por debajo de este nivel de dosis tóxica. Dado que es muy probable que algunas toxicidades de grado 3 y posiblemente 4 sean reversibles, las toxicidades infecciosas, hematológicas y vasculares de grado 3 no se considerarán DLT que exijan una reducción de dosis. Además, las reacciones alérgicas o relacionadas con la infusión ≤ grado 3 no se contarán como DLT. No habrá aumento ni reducción de la dosis intrapaciente.

Para permitir la evaluación y el informe de la duración de la toxicidad de espectro completo, ningún paciente dentro de la misma cohorte o de una cohorte diferente comenzará con quimioterapia linfodeplectora antes de los 28 días desde la fecha de inicio del paciente anterior.