Terapia komórkami T CD4CAR jako leczenie drugiego rzutu w przewlekłej białaczce mielomonocytowej, CMML.

Badanie zostanie przeprowadzone w oparciu o protokół zwiększania dawki. Ze względu na stosunkowo niską częstość występowania i częstość występowania nowotworów hematologicznych z grupy różnicowania 4-dodatniego (CD4+) oraz związany z tym agresywny charakter tych chorób i następstwa niepowodzenia leczenia, badacze spodziewają się zatrudnić 20 pacjentów na Uniwersytecie Indiana, przy przewidywanym wskaźniku rezygnacji 25%, głównie z powodu szybkiego postępu lub śmierci oraz błędów ekranowych i/lub produkcyjnych. Biorąc to pod uwagę, badacze spodziewają się leczyć 15 pacjentów. W badaniu zostaną wykorzystane autologiczne komórki T CD4CAR zaprojektowane tak, aby wyrażały chimeryczny receptor antygenu (CAR) ukierunkowany na CD4, który jest połączony z klastrem różnicowania 28 (CD28), 4-1BB, klastrem różnicowania 3-zeta (CD3ζ) łańcuchy (CAR trzeciej generacji).

Przy przyjęciu zostanie oceniony stan chorobowy. Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani leukaferyzacji w celu uzyskania dużej liczby jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) do produkcji. Następnie uczestnicy otrzymają chemioterapię kondycjonującą. Jeśli masa nowotworu zostanie dostatecznie zmniejszona (etap badania przesiewowego), uczestnicy otrzymają komórki CD4CAR w infuzji w dniu 0 leczenia.

Jeżeli choroba postępuje w okresie produkcyjnym, uczestnicy mogą zostać wykluczeni z badania. W międzyczasie dozwolona jest minimalna chemioterapia w celu utrzymania choroby pod kontrolą, jeśli badacze uznają to za konieczne.

Pojedyncza dawka komórek T transdukowanych CD4CAR będzie składać się z liczby komórek odpowiadającej poziomowi dawki, która ma zostać podana w infuzji.

Monitorowanie komórek T CD4CAR po infuzji: Od pacjentów zostanie pobrana krew w celu oznaczenia poziomu cytokin, liczby kopii transgenu CD4CAR (PCR) i cytometrii przepływowej w celu oceny obecności komórek CD4CAR w dniach 0, 1, 3, 5, 7, 14 i 28 po infuzji (lub w miarę potrzeb klinicznych). Poziomy cytokin będą oceniane zgodnie z powyższym harmonogramem, dodatkowo i w razie potrzeby co 8 +/- 2 godziny, jeśli to możliwe, jeśli/kiedy wystąpi CRS i do ustąpienia. Aktywne monitorowanie zakażeń grzybiczych i wirusowych podczas leczenia przy jednoczesnym stosowaniu standardowej profilaktyki zalecanej u pacjentów zakażonych wirusem HIV z aplazją limfocytów T oraz poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych. Badacze planują zbierać dane dotyczące kliniczno-radiologicznych pomiarów pozostałości guza, począwszy od 7. dnia, a następnie co tydzień aż do 28. dnia, a następnie co miesiąc przez 6 miesięcy. Następnie będą przeprowadzane kwartalne oceny kliniczne przez następne dwa (2) lata, obejmujące historię medyczną, badanie fizykalne i kompleksowe badania krwi. Po przeprowadzeniu tych krótko- i średnioterminowych ocen pacjenci ci zostaną włączeni do badania typu roll-over w celu oceny przeżycia wolnego od choroby (DFS), nawrotów oraz rozwoju innych problemów zdrowotnych lub nowotworów złośliwych, w przypadku których okres obserwacji będzie nawet dwukrotnie dłuższy rok przez telefon i kwestionariusz przez dodatkowe trzynaście (13) lat. Lekarz prowadzący podejmie decyzję o wykonaniu przeszczepu allogenicznego lub autologicznego, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Opis dawki CD4CAR: głównym celem tego badania jest ustalenie zalecanej dawki i/lub schematu podawania CD4CAR. Naczelną zasadą zwiększania dawki w fazie I jest unikanie niepotrzebnego narażenia pacjentów na dawki subterapeutyczne (tj. leczenie jak największej liczby pacjentów w zakresie dawek terapeutycznych), przy jednoczesnym zachowaniu bezpieczeństwa i szybkim narastaniu. Do oceny bezpieczeństwa badacze wykorzystają tradycyjny projekt fazy I „3+3” oparty na zasadach. W oparciu o doświadczenia laboratoryjne na myszach, dawka początkowa (poziom dawki 1) dla pierwszej kohorty trzech pacjentów w części I fazy badania będzie wynosić 8x10^5 komórek. Zwiększanie lub deeskalacja dawki będzie przebiegać zgodnie ze zmodyfikowaną sekwencją Fibonacciego, jak poniżej.

Jeżeli więcej niż jeden pacjent z pierwszej kohorty trzech pacjentów w dawce 1 doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), badanie zostanie wstrzymane. Jeżeli zero lub jeden na trzech pacjentów w pierwszej kohorcie z poziomem dawki 1 doświadczy DLT, trzech kolejnych pacjentów zostanie włączonych do dawki na poziomie 1; zwiększanie dawki trwa do czasu, gdy u co najmniej dwóch pacjentów w kohorcie sześciu pacjentów wystąpi DLT (tj. ≥33% pacjentów z DLT przy tym poziomie dawki)

Jeśli u jednego z pierwszych trzech pacjentów na poziomie dawki 1 wystąpi DLT, trzech kolejnych pacjentów będzie leczonych na poziomie dawki 1.

Jeżeli u żadnego z trzech pacjentów lub tylko u jednego z 6 pacjentów na poziomie dawki 1 wystąpi DLT, zwiększanie dawki będzie kontynuowane do poziomu dawki 2. Jeśli u jednego z pierwszych trzech pacjentów na poziomie dawki 2 wystąpi DLT, trzech kolejnych pacjentów być leczony na poziomie dawki 2 Jeżeli u żadnego z trzech pacjentów lub tylko u jednego z 6 pacjentów na poziomie dawki 2 wystąpi DLT, zwiększanie dawki będzie kontynuowane do poziomu dawki 3. Jeśli u jednego z pierwszych trzech pacjentów na poziomie dawki 3 wystąpi DLT , trzech kolejnych pacjentów będzie leczonych na poziomie dawki 3. Jeśli żaden z trzech pacjentów lub tylko jeden z 6 pacjentów na poziomie dawki 3 nie doświadczy DLT, poziom dawki 3 zostanie uznany za maksymalną dawkę tolerowaną (MTD) i będzie stosowany jako zalecana dawka fazy II (RP2D) dla części fazy II badania.

Podsumowując, zwiększanie dawki trwa do czasu, gdy u co najmniej dwóch pacjentów w kohorcie sześciu pacjentów wystąpi DLT (tj. ≥33% pacjentów z DLT przy tym poziomie dawki). Dawkę zalecaną do badań fazy II definiuje się jako jeden poziom dawki poniżej poziomu dawki toksycznej. Ponieważ niektóre toksyczności stopnia 3. i prawdopodobnie 4. są z dużym prawdopodobieństwem odwracalne, toksyczności zakaźnej, hematologicznej i naczyniowej stopnia 3. nie będą uznawane za DLT wymagające zmniejszenia dawki. Również reakcje alergiczne lub związane z infuzją ≤ stopnia 3 nie będą liczone jako DLT. Nie będzie zwiększania ani zmniejszania dawki wewnątrz pacjenta.

Aby umożliwić ocenę i raportowanie pełnego spektrum czasu trwania toksyczności, żaden pacjent z tej samej lub innej kohorty nie będzie rozpoczynał chemioterapii limfodeplecyjnej wcześniej niż 28 dni od daty rozpoczęcia leczenia u poprzedniego pacjenta.