Odolnost proti obezitě vyvolané lidským mitochondriálním stresem (MITO-OB-RES)
Energetická bilance a mitochondriální funkce v lidských genetických modelech mitochondriální stresem zprostředkované odolnosti proti obezitě
Zastřešujícím cílem této pozorovací studie je určit změny v energetické bilanci a zároveň zkoumat základní buněčné mechanismy v lidských genetických modelech mitochondriálního stresu.
V designu případ-kontrola budou jedinci s patogenními mutacemi mitochondriální DNA porovnáni se zdravými kontrolami odpovídajícími pohlaví, věku a úrovni fyzické aktivity. Účastníci se zúčastní screeningové návštěvy a experimentální studie zahrnující hodnocení energetického výdeje, pocitu chuti k jídlu, příjmu energie a vzorků biopsie svalů a podkožní tukové tkáně.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Východiska: Preklinické modely mitochondriálního stresu jsou odolné vůči obezitě vyvolané dietou. Podobně lidé s primárními mitochondriálními chorobami vykazují vysokou prevalenci podváhy (42 %) ve srovnání s velmi nízkou prevalencí obezity (2 %). V tomto směru nedávná data ukazují nižší BMI u 17 kohort pacientů s mitochondriálními chorobami ve srovnání s národními průměry, což naznačuje, že mitochondriálním stresem vyvolané přírůstky klidového energetického výdeje jsou primárním hnacím motorem štíhlého fenotypu. V posledních letech studie lidí s genetickými mutacemi ukázala obrovský potenciál k vytvoření mechanického spojení mezi dvěma fyziologickými proměnnými; skutečně, pokud má mutace funkční dopad na jednu z těchto proměnných, pak lze směr kauzality snadno připsat. Celkově lze říci, že studie integrující hodnocení energetické rovnováhy s mitochondriálním fenotypováním u pacientů se vzácnými mitochondriálními poruchami mají potenciál odhalit domnělé mechanismy poskytující ochranu před obezitou u lidí.
Cíl: Zjistit změny ve výdeji/příjmu energie a zároveň zkoumat základní buněčné mechanismy u jedinců s mutacemi mitochondriální DNA (mtDNA) spojenými s mitochondriálním stresem.
Návrh studie: Případově-kontrolní studie u jedinců s mutacemi mtDNA (n=15) a zdravých kontrol (n=15) odpovídajících pohlaví, věku a úrovni fyzické aktivity.
Koncový bod: Rozdíly mezi jednotlivci s mutacemi mtDNA a kontrolami.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Copenhagen, Dánsko, 2100
- Rigshospitalet
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Jedinci s mitochondriální myopatií způsobenou patogenními mutacemi mtDNA jsou identifikováni a přijímáni z Kodaňského neuromuskulárního centra nebo z Oddělení klinické genetiky (Rigshospitalet).
Kontrolní dobrovolníci se nabírají prostřednictvím oznámení o náboru v Dánsku.
Popis
Kritéria způsobilosti pro jedince s mitochondriálními mutacemi DNA
Kritéria pro zařazení:
- Známé bodové mutace mtDNA
Kritéria vyloučení:
- Užívání antiarytmických léků nebo jiných léků, které mají podle názoru zkoušejících potenciál ovlivnit výsledky.
- Diagnostikované závažné srdeční onemocnění, dysregulované stavy štítné žlázy nebo jiné dysregulované endokrinopatie nebo jiné stavy, které podle názoru vyšetřovatelů mají potenciál ovlivnit výsledná měření.
- Těhotenství
Kritéria způsobilosti pro kontroly
Kritéria vyloučení:
- Současné a pravidelné užívání antidiabetických léků nebo jiných léků, které mají podle názoru zkoušejících potenciál ovlivnit výsledky.
- Diagnostikované srdeční onemocnění, symptomatické astma, jaterní cirhóza nebo selhání, chronické onemocnění ledvin, dysregulované stavy štítné žlázy nebo jiné dysregulované endokrinopatie nebo jiné stavy, které mají podle názoru vyšetřovatelů potenciál ovlivnit výsledky měření
- Každodenní užívání tabákových výrobků
- Nadměrná konzumace alkoholu
- Těhotenství
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Mitochondriální myopatie
Jedinci s patogenními mutacemi mtDNA
|
|
Řízení
Jedinci bez mutací mtDNA
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výdej energie v klidu
Časové okno: Před (základní hodnota) a 60-180 minut po požití roztoku glukózy
|
Klidový energetický výdej se měří nalačno a nasycený nepřímou kalorimetrií
|
Před (základní hodnota) a 60-180 minut po požití roztoku glukózy
|
|
Chuť
Časové okno: Před (základní hodnota) a 60–180 minut po požití roztoku glukózy a také bezprostředně po testu s jídlem ad libitum
|
Subjektivní pocity chuti k jídlu se měří ve stavu nalačno a po jídle pomocí hodnocení vizuální analogové stupnice (VAS).
|
Před (základní hodnota) a 60–180 minut po požití roztoku glukózy a také bezprostředně po testu s jídlem ad libitum
|
|
Příjem energie
Časové okno: 180 minut po požití roztoku glukózy
|
Energetický příjem se měří kvantifikací množství potravy požité během testu jídla ad libitum
|
180 minut po požití roztoku glukózy
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Plazmatické hormony a cytokiny modulující chuť k jídlu a výdej energie
Časové okno: Před (základní hodnota) a 0-180 minut po požití roztoku glukózy
|
Plazmatické hladiny FGF21, GDF15, GLP-1, PYY, ghrelinu, glukagonu a GIP se měří nalačno a po jídle
|
Před (základní hodnota) a 0-180 minut po požití roztoku glukózy
|
|
Plazmatické adipokiny modulují chuť k jídlu a energetický výdej
Časové okno: Základní linie
|
Plazmatické hladiny leptinu a adiponektinu se měří nalačno
|
Základní linie
|
|
Svalové mitochondriální prosakování dýchání
Časové okno: Základní linie
|
Mitochondriální tok O2 se měří respirometrií s vysokým rozlišením v permeabilizovaných svalových vláknech
|
Základní linie
|
|
Svalová mitochondriální účinnost
Časové okno: Základní linie
|
Mitochondriální P/O poměr se měří respirometrií s vysokým rozlišením v izolovaných mitochondriích
|
Základní linie
|
|
Svalový mitochondriální membránový potenciál
Časové okno: Základní linie
|
Potenciál mitochondriální membrány se měří vysokorozlišovací fluorometrií v izolovaných mitochondriích
|
Základní linie
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kardiorespirační fitness
Časové okno: Základní linie
|
Plicní maximální příjem kyslíku (VO2max) se stanovuje během inkrementálního zátěžového testu do vyčerpání
|
Základní linie
|
|
Složení těla
Časové okno: Základní linie
|
Beztuková hmota a tuková hmota se stanoví pomocí rentgenové absorbometrie s duální energií
|
Základní linie
|
|
Úroveň fyzické aktivity
Časové okno: Základní linie
|
Úroveň fyzické aktivity se měří pomocí akcelerometrů na zápěstí
|
Základní linie
|
|
Vlastní fyzická aktivita
Časové okno: Základní linie
|
Vlastní fyzická aktivita je měřena Mezinárodním dotazníkem fyzické aktivity – krátká forma (IPAQ-SF)
|
Základní linie
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Vrchní vyšetřovatel: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
- Vrchní vyšetřovatel: Signe Torekov, Ph.D., University of Copenhagen
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Guo Q, Xu Z, Zhou D, Fu T, Wang W, Sun W, Xiao L, Liu L, Ding C, Yin Y, Zhou Z, Sun Z, Zhu Y, Zhou W, Jia Y, Xue J, Chen Y, Chen XW, Piao HL, Lu B, Gan Z. Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4. Sci Adv. 2022 Jul 29;8(30):eabo0340. doi: 10.1126/sciadv.abo0340. Epub 2022 Jul 27.
- Yang M, Xu L, Xu C, Cui Y, Jiang S, Dong J, Liao L. The Mutations and Clinical Variability in Maternally Inherited Diabetes and Deafness: An Analysis of 161 Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 25;12:728043. doi: 10.3389/fendo.2021.728043. eCollection 2021.
- Sturm G, Karan KR, Monzel AS, Santhanam B, Taivassalo T, Bris C, Ware SA, Cross M, Towheed A, Higgins-Chen A, McManus MJ, Cardenas A, Lin J, Epel ES, Rahman S, Vissing J, Grassi B, Levine M, Horvath S, Haller RG, Lenaers G, Wallace DC, St-Onge MP, Tavazoie S, Procaccio V, Kaufman BA, Seifert EL, Hirano M, Picard M. OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases. Commun Biol. 2023 Jan 12;6(1):22. doi: 10.1038/s42003-022-04303-x.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- MITO-OB-RES
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .