Menneskelig mitokondriell stressdrevet fedmemotstand (MITO-OB-RES)
Energibalanse og mitokondriell funksjon i menneskelige genetiske modeller for mitokondriell stressmediert fedmemotstand
Det overordnede målet med denne observasjonsstudien er å bestemme endringer i energibalansen mens man utforsker de underliggende cellulære mekanismene i menneskelige genetiske modeller av mitokondrielt stress.
I et case-control design vil individer med patogene mitokondrielle DNA-mutasjoner bli sammenlignet med sunne kontroller matchet for kjønn, alder og fysisk aktivitetsnivå. Deltakerne vil delta på et screeningbesøk og en eksperimentell studie som inkluderer vurderinger av energiforbruk, appetittfølelse, energiinntak og muskel- og subkutane fettvevsbiopsiprøver.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn: Prekliniske modeller for mitokondrielt stress er motstandsdyktige mot diett-indusert fedme. På samme måte har mennesker med primære mitokondrielle sykdommer en høy forekomst av undervekt (42 %) sammenlignet med en svært lav forekomst av fedme (2 %). I denne retningen viser nyere data en lavere BMI på tvers av 17 kohorter av pasienter med mitokondrielle sykdommer sammenlignet med nasjonale gjennomsnitt, noe som antyder mitokondrielle stressinduserte økninger i hvileenergiforbruk som den primære driveren for den magre fenotypen. De siste årene har studiet av mennesker med genetiske mutasjoner vist et enormt potensial for å etablere den mekanistiske koblingen mellom to fysiologiske variabler; Faktisk, hvis mutasjonen har en funksjonell innvirkning på en av disse variablene, kan retningen av årsakssammenheng lett tilskrives. Til sammen har studier som integrerer vurderinger av energibalanse med mitokondriell fenotyping hos pasienter med sjeldne mitokondrielle lidelser potensialet til å avdekke antatte mekanismer som gir beskyttelse mot fedme hos mennesker.
Mål: Å bestemme endringer i energiforbruk/-inntak mens man utforsker de underliggende cellulære mekanismene hos individer som har mitokondrielle DNA (mtDNA) mutasjoner assosiert med mitokondrielt stress.
Studiedesign: Kasuskontrollstudie hos individer med mtDNA-mutasjoner (n=15) og friske kontroller (n=15) matchet for kjønn, alder og fysisk aktivitetsnivå.
Endepunkt: Forskjeller mellom individer med mtDNA-mutasjoner og kontroller.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Matteo Fiorenza, Ph.D.
- Telefonnummer: +4535458748
- E-post: matteo.fiorenza@regionh.dk
Studer Kontakt Backup
- Navn: Tue Leth Nielsen, MD
- Telefonnummer: +4535458748
- E-post: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
Studiesteder
-
-
-
Copenhagen, Danmark, 2100
- Rekruttering
- Rigshospitalet
-
Ta kontakt med:
- Tue Leth Nielsen, MD
- Telefonnummer: +4535458748
- E-post: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Personer med mitokondriell myopati på grunn av patogene mtDNA-mutasjoner identifiseres og rekrutteres fra Copenhagen Neuromuscular Center eller Institutt for klinisk genetikk (Rigshospitalet).
Kontrollfrivillige rekrutteres via rekrutteringskunngjøringer i Danmark.
Beskrivelse
Kvalifikasjonskriterier for individer med mitokondrielle DNA-mutasjoner
Inklusjonskriterier:
- Kjente mtDNA-punktmutasjoner
Ekskluderingskriterier:
- Bruk av antiarytmiske medisiner eller andre medisiner som etter utredernes vurdering har potensial til å påvirke utfallsmål.
- Diagnostisert alvorlig hjertesykdom, dysregulerte tilstander i skjoldbruskkjertelen, eller andre dysregulerte endokrinopatier, eller andre tilstander som etter utredernes mening har potensial til å påvirke utfallsmål.
- Svangerskap
Kvalifikasjonskriterier for kontroller
Ekskluderingskriterier:
- Nåværende og regelmessig bruk av antidiabetiske medisiner eller andre medisiner som etter utredernes vurdering har potensial til å påvirke utfallsmål.
- Diagnostisert hjertesykdom, symptomatisk astma, levercirrhose eller -svikt, kronisk nyresykdom, dysregulerte tilstander i skjoldbruskkjertelen eller andre dysregulerte endokrinopatier, eller andre tilstander som etter etterforskernes mening har potensial til å påvirke utfallsmål.
- Daglig bruk av tobakksvarer
- Overdreven alkoholforbruk
- Svangerskap
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
|---|
|
Mitokondriell myopati
Personer med patogene mtDNA-mutasjoner
|
|
Kontroll
Individer uten mtDNA-mutasjoner
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hvile energiforbruk
Tidsramme: Før (grunnlinje) og 60-180 minutter etter inntak av en glukoseløsning
|
Hvileenergiforbruk måles i fastende og matet tilstand ved indirekte kalorimetri
|
Før (grunnlinje) og 60-180 minutter etter inntak av en glukoseløsning
|
|
Appetitt
Tidsramme: Før (grunnlinje) og 60-180 minutter etter inntak av en glukoseløsning samt umiddelbart etter en ad libitum måltidstest
|
Subjektive appetittfølelser måles i fastende og matet tilstand ved hjelp av visuell analog skala (VAS) vurderinger
|
Før (grunnlinje) og 60-180 minutter etter inntak av en glukoseløsning samt umiddelbart etter en ad libitum måltidstest
|
|
Energiinntak
Tidsramme: 180 minutter etter inntak av en glukoseløsning
|
Energiinntaket måles ved å kvantifisere mengden mat som inntas under en ad libitum måltidstest
|
180 minutter etter inntak av en glukoseløsning
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Plasmahormoner og cytokiner som modulerer appetitt og energiforbruk
Tidsramme: Før (grunnlinje) og 0-180 minutter etter inntak av en glukoseløsning
|
Plasmanivåer av FGF21, GDF15, GLP-1, PYY, ghrelin, glukagon og GIP måles i fastende og matet tilstand
|
Før (grunnlinje) og 0-180 minutter etter inntak av en glukoseløsning
|
|
Plasmaadipokiner som modulerer appetitt og energiforbruk
Tidsramme: Grunnlinje
|
Plasmanivåer av leptin og adiponektin måles i fastende tilstand
|
Grunnlinje
|
|
Muskel mitokondriell lekkasje respirasjon
Tidsramme: Grunnlinje
|
Mitokondriell O2-fluks måles ved høyoppløselig respirometri i permeabiliserte muskelfibre
|
Grunnlinje
|
|
Muskel mitokondriell effektivitet
Tidsramme: Grunnlinje
|
Mitokondrielt P/O-forhold måles ved høyoppløselig respirometri i isolerte mitokondrier
|
Grunnlinje
|
|
Muskel mitokondriell membranpotensial
Tidsramme: Grunnlinje
|
Mitokondriell membranpotensial måles ved høyoppløselig fluorometri i isolerte mitokondrier
|
Grunnlinje
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kardiorespiratorisk kondisjon
Tidsramme: Grunnlinje
|
Pulmonalt maksimalt oksygenopptak (VO2max) bestemmes under en inkrementell treningstest til utmattelse
|
Grunnlinje
|
|
Kroppssammensetning
Tidsramme: Grunnlinje
|
Fettfri masse og fettmasse bestemmes av dobbeltenergi røntgenabsorptiometri
|
Grunnlinje
|
|
Fysisk aktivitetsnivå
Tidsramme: Grunnlinje
|
Fysisk aktivitetsnivå måles med håndleddsbårne akselerometre
|
Grunnlinje
|
|
Selvrapportert fysisk aktivitet
Tidsramme: Grunnlinje
|
Selvrapportert fysisk aktivitet måles med International Physical Activity Questionnaire - Short Form (IPAQ-SF)
|
Grunnlinje
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Hovedetterforsker: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
- Hovedetterforsker: Signe Torekov, Ph.D., University of Copenhagen
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Guo Q, Xu Z, Zhou D, Fu T, Wang W, Sun W, Xiao L, Liu L, Ding C, Yin Y, Zhou Z, Sun Z, Zhu Y, Zhou W, Jia Y, Xue J, Chen Y, Chen XW, Piao HL, Lu B, Gan Z. Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4. Sci Adv. 2022 Jul 29;8(30):eabo0340. doi: 10.1126/sciadv.abo0340. Epub 2022 Jul 27.
- Yang M, Xu L, Xu C, Cui Y, Jiang S, Dong J, Liao L. The Mutations and Clinical Variability in Maternally Inherited Diabetes and Deafness: An Analysis of 161 Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 25;12:728043. doi: 10.3389/fendo.2021.728043. eCollection 2021.
- Sturm G, Karan KR, Monzel AS, Santhanam B, Taivassalo T, Bris C, Ware SA, Cross M, Towheed A, Higgins-Chen A, McManus MJ, Cardenas A, Lin J, Epel ES, Rahman S, Vissing J, Grassi B, Levine M, Horvath S, Haller RG, Lenaers G, Wallace DC, St-Onge MP, Tavazoie S, Procaccio V, Kaufman BA, Seifert EL, Hirano M, Picard M. OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases. Commun Biol. 2023 Jan 12;6(1):22. doi: 10.1038/s42003-022-04303-x.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- MITO-OB-RES
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .