Menneskelig mitokondriel stress-drevet fedmemodstand (MITO-OB-RES)
Energibalance og mitokondriel funktion i menneskelige genetiske modeller af mitokondriel stress-medieret fedmemodstand
Det overordnede formål med denne observationsundersøgelse er at bestemme ændringer i energibalancen, mens man udforsker de underliggende cellulære mekanismer i humane genetiske modeller af mitokondriel stress.
I et case-control design vil individer med patogene mitokondrielle DNA-mutationer blive sammenlignet med sunde kontroller matchet for køn, alder og fysisk aktivitetsniveau. Deltagerne vil deltage i et screeningsbesøg og et eksperimentelt forsøg, herunder vurderinger af energiforbrug, appetitfølelse, energiindtag og muskel- og subkutane fedtvævsbiopsiprøver.
Studieoversigt
Status
Detaljeret beskrivelse
Baggrund: Prækliniske modeller af mitokondriel stress er resistente over for diætinduceret fedme. Ligeledes har mennesker med primære mitokondriesygdomme en høj forekomst af undervægt (42 %) sammenlignet med en meget lav forekomst af fedme (2 %). I denne retning viser nyere data et lavere BMI på tværs af 17 kohorter af patienter med mitokondrielle sygdomme sammenlignet med nationale gennemsnit, hvilket tyder på mitokondrielle stress-inducerede stigninger i hvileenergiforbrug som den primære drivkraft for den magre fænotype. I de senere år har studiet af mennesker med genetiske mutationer vist et enormt potentiale til at etablere den mekanistiske forbindelse mellem to fysiologiske variable; ja, hvis mutationen har en funktionel indvirkning på en af disse variabler, så kan kausalitetsretningen let tilskrives. Tilsammen har undersøgelser, der integrerer vurderinger af energibalance med mitokondriel fænotyping hos patienter med sjældne mitokondrielle lidelser, potentialet til at afdække formodede mekanismer, der giver beskyttelse mod fedme hos mennesker.
Formål: At bestemme ændringer i energiforbrug/-indtag, mens man udforsker de underliggende cellulære mekanismer hos individer, der huser mitokondrielle DNA (mtDNA) mutationer forbundet med mitokondrie stress.
Studiedesign: Case-kontrol undersøgelse i individer med mtDNA-mutationer (n=15) og raske kontroller (n=15) matchet for køn, alder og fysisk aktivitetsniveau.
Endpoint: Forskelle mellem individer med mtDNA-mutationer og kontroller.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Matteo Fiorenza, Ph.D.
- Telefonnummer: +4535458748
- E-mail: matteo.fiorenza@regionh.dk
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Tue Leth Nielsen, MD
- Telefonnummer: +4535458748
- E-mail: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
Studiesteder
-
-
-
Copenhagen, Danmark, 2100
- Rekruttering
- Rigshospitalet
-
Kontakt:
- Tue Leth Nielsen, MD
- Telefonnummer: +4535458748
- E-mail: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Personer med mitokondriel myopati på grund af patogene mtDNA-mutationer identificeres og rekrutteres fra Københavns Neuromuskulært Center eller Klinisk Genetikafdeling (Rigshospitalet).
Kontrolfrivillige rekrutteres via ansættelsesannoncer i Danmark.
Beskrivelse
Berettigelseskriterier for personer med mitokondrielle DNA-mutationer
Inklusionskriterier:
- Kendte mtDNA-punktmutationer
Eksklusionskriterier:
- Brug af antiarytmisk medicin eller anden medicin, som efter efterforskernes vurdering har potentiale til at påvirke resultatmål.
- Diagnosticeret alvorlig hjertesygdom, dysregulerede skjoldbruskkirteltilstande eller andre dysregulerede endokrinopatier eller andre tilstande, som efter forskernes vurdering har potentiale til at påvirke resultatmål.
- Graviditet
Berettigelseskriterier for kontroller
Eksklusionskriterier:
- Nuværende og regelmæssig brug af antidiabetisk medicin eller anden medicin, som efter efterforskernes vurdering har potentiale til at påvirke resultatmål.
- Diagnosticeret hjertesygdom, symptomatisk astma, levercirrhose eller -svigt, kronisk nyresygdom, dysregulerede skjoldbruskkirteltilstande eller andre dysregulerede endokrinopatier eller andre tilstande, som efter efterforskernes mening har potentiale til at påvirke resultatmål
- Daglig brug af tobaksvarer
- Overdreven alkoholforbrug
- Graviditet
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
|---|
|
Mitokondriel myopati
Personer med patogene mtDNA-mutationer
|
|
Styring
Personer uden mtDNA-mutationer
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hvile energiforbrug
Tidsramme: Før (baseline) og 60-180 minutter efter indtagelse af en glucoseopløsning
|
Hvileenergiforbrug måles i fastende og fodret tilstand ved indirekte kalorimetri
|
Før (baseline) og 60-180 minutter efter indtagelse af en glucoseopløsning
|
|
Appetit
Tidsramme: Før (baseline) og 60-180 minutter efter indtagelse af en glukoseopløsning samt umiddelbart efter en ad libitum måltidstest
|
Subjektive appetitfornemmelser måles i fastende og fodret tilstand ved hjælp af visuelle analoge skalaer (VAS) vurderinger
|
Før (baseline) og 60-180 minutter efter indtagelse af en glukoseopløsning samt umiddelbart efter en ad libitum måltidstest
|
|
Energiindtag
Tidsramme: 180 minutter efter indtagelse af en glucoseopløsning
|
Energiindtag måles ved at kvantificere mængden af mad indtaget under en ad libitum måltidstest
|
180 minutter efter indtagelse af en glucoseopløsning
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Plasmahormoner og cytokiner, der modulerer appetit og energiforbrug
Tidsramme: Før (baseline) og 0-180 minutter efter indtagelse af en glucoseopløsning
|
Plasmaniveauer af FGF21, GDF15, GLP-1, PYY, ghrelin, glucagon og GIP måles i fastende og fodrede tilstand
|
Før (baseline) og 0-180 minutter efter indtagelse af en glucoseopløsning
|
|
Plasma-adipokiner, der modulerer appetit og energiforbrug
Tidsramme: Baseline
|
Plasmaniveauer af leptin og adiponectin måles i fastende tilstand
|
Baseline
|
|
Muskel mitokondriel lækage respiration
Tidsramme: Baseline
|
Mitokondriel O2-flux måles ved højopløsningsrespirometri i permeabiliserede muskelfibre
|
Baseline
|
|
Muskel mitokondrie effektivitet
Tidsramme: Baseline
|
Mitokondrielt P/O-forhold måles ved højopløsningsrespirometri i isolerede mitokondrier
|
Baseline
|
|
Muskel mitokondrielle membranpotentiale
Tidsramme: Baseline
|
Mitokondrielt membranpotentiale måles ved højopløsningsfluorometri i isolerede mitokondrier
|
Baseline
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kardiorespiratorisk kondition
Tidsramme: Baseline
|
Pulmonal maksimal iltoptagelse (VO2max) bestemmes under en inkrementel træningstest til udmattelse
|
Baseline
|
|
Kropssammensætning
Tidsramme: Baseline
|
Fedtfri masse og fedtmasse bestemmes ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri
|
Baseline
|
|
Fysisk aktivitetsniveau
Tidsramme: Baseline
|
Fysisk aktivitetsniveau måles ved håndledsbårne accelerometre
|
Baseline
|
|
Selvrapporteret fysisk aktivitet
Tidsramme: Baseline
|
Selvrapporteret fysisk aktivitet måles ved International Physical Activity Questionnaire - Short Form (IPAQ-SF)
|
Baseline
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Ledende efterforsker: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
- Ledende efterforsker: Signe Torekov, Ph.D., University of Copenhagen
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Guo Q, Xu Z, Zhou D, Fu T, Wang W, Sun W, Xiao L, Liu L, Ding C, Yin Y, Zhou Z, Sun Z, Zhu Y, Zhou W, Jia Y, Xue J, Chen Y, Chen XW, Piao HL, Lu B, Gan Z. Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4. Sci Adv. 2022 Jul 29;8(30):eabo0340. doi: 10.1126/sciadv.abo0340. Epub 2022 Jul 27.
- Yang M, Xu L, Xu C, Cui Y, Jiang S, Dong J, Liao L. The Mutations and Clinical Variability in Maternally Inherited Diabetes and Deafness: An Analysis of 161 Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 25;12:728043. doi: 10.3389/fendo.2021.728043. eCollection 2021.
- Sturm G, Karan KR, Monzel AS, Santhanam B, Taivassalo T, Bris C, Ware SA, Cross M, Towheed A, Higgins-Chen A, McManus MJ, Cardenas A, Lin J, Epel ES, Rahman S, Vissing J, Grassi B, Levine M, Horvath S, Haller RG, Lenaers G, Wallace DC, St-Onge MP, Tavazoie S, Procaccio V, Kaufman BA, Seifert EL, Hirano M, Picard M. OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases. Commun Biol. 2023 Jan 12;6(1):22. doi: 10.1038/s42003-022-04303-x.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- MITO-OB-RES
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Mitokondrielle sygdomme
-
The Champ FoundationChildren's Hospital of Philadelphia; The Cleveland ClinicRekrutteringPearsons syndrom | Single Large Scale Mitochondrial DNA Deletion Syndrome (SLSMDS)Forenede Stater
-
Oregon Health and Science UniversityUniversity of PittsburghAfsluttetMeget langkædet acylCoA-dehydrogenase (VLCAD) mangel | Carnitin Palmitoyltransferase 2 (CPT2) mangel | Mitochondrial Trifunctional Protein (TFP) mangel | Langkædet 3 hydroxyacylCoA dehydrogenase (LCHAD) mangelForenede Stater
-
LMU KlinikumSeventh Framework Programme; NBIA AllianceRekrutteringNeurodegeneration med hjernejernakkumulation (NBIA) | Pantothenatkinase-associeret neurodegeneration (PKAN) | Aceruloplasminæmi | Beta-propeller protein-associeret neurodegeneration (BPAN) | Mitochondrial Membrane Protein Associated Neurodegeneration (MPAN) | Fatty Acid Hydroxylase-associated Neurodegeneration... og andre forholdCanada, Tjekkiet, Tyskland, Italien, Holland, Polen, Serbien, Spanien