ヒトのミトコンドリアストレスによる肥満耐性 (MITO-OB-RES)
ミトコンドリアストレス媒介肥満抵抗性のヒト遺伝モデルにおけるエネルギーバランスとミトコンドリア機能
この観察研究の包括的な目的は、ミトコンドリア ストレスのヒト遺伝モデルにおける根底にある細胞機構を探索しながら、エネルギー バランスの変化を特定することです。
症例対照計画では、病原性ミトコンドリア DNA 変異を持つ個人を、性別、年齢、身体活動レベルが一致する健康な対照と比較します。 参加者は、スクリーニング訪問と、エネルギー消費量、食欲感覚、エネルギー摂取量、筋肉および皮下脂肪組織の生検サンプルの評価を含む実験的試験に参加します。
調査の概要
状態
詳細な説明
背景: ミトコンドリア ストレスの前臨床モデルは、食事誘発性の肥満に耐性があります。 同様に、原発性ミトコンドリア疾患を患うヒトでは、肥満の有病率が非常に低い (2%) のに対して、低体重の有病率が高い (42%) ことが示されています。 この方向において、最近のデータは、ミトコンドリア疾患患者の17コホート全体で全国平均と比較してBMIが低いことを示しており、ミトコンドリアストレスによる安静時エネルギー消費の増加が痩せ型の表現型の主な要因であることを示唆している。 近年、遺伝子変異を持つヒトの研究により、2 つの生理学的変数間のメカニズムの関連性を確立する大きな可能性が示されています。実際、突然変異がこれらの変数の 1 つに機能的な影響を与えている場合、因果関係の方向性を容易に帰すことができます。 まとめると、稀なミトコンドリア障害患者におけるエネルギーバランスの評価とミトコンドリアの表現型解析を統合した研究は、ヒトの肥満からの保護をもたらす推定上のメカニズムを明らかにする可能性を秘めています。
目的: ミトコンドリアストレスに関連するミトコンドリア DNA (mtDNA) 変異を持つ個人の根底にある細胞機構を調査しながら、エネルギー消費/摂取の変化を明らかにすること。
研究デザイン: 性別、年齢、身体活動レベルが一致した mtDNA 変異を持つ個人 (n=15) と健康な対照 (n=15) を対象とした症例対照研究。
エンドポイント: mtDNA 変異を持つ個人と対照間の差異。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Matteo Fiorenza, Ph.D.
- 電話番号:+4535458748
- メール:matteo.fiorenza@regionh.dk
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Tue Leth Nielsen, MD
- 電話番号:+4535458748
- メール:tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
研究場所
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Copenhagen、デンマーク、2100
- 募集
- Rigshospitalet
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コンタクト:
- Tue Leth Nielsen, MD
- 電話番号:+4535458748
- メール:tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
病原性 mtDNA 変異によるミトコンドリア筋症患者は、コペンハーゲン神経筋センターまたは臨床遺伝学部 (Rigshospitalet) から特定され、募集されます。
コントロールボランティアは、デンマークの募集告知を通じて募集されます。
説明
ミトコンドリア DNA 変異を持つ個人の適格基準
包含基準:
- 既知の mtDNA 点変異
除外基準:
- 研究者の意見では、転帰の測定に影響を与える可能性がある抗不整脈薬またはその他の薬剤の使用。
- -重度の心臓病、調節不全の甲状腺状態、または他の調節不全の内分泌疾患、または研究者の意見では転帰の測定に影響を与える可能性がある他の状態と診断されている。
- 妊娠
コントロールの適格基準
除外基準:
- 研究者の意見では、転帰の測定に影響を与える可能性がある抗糖尿病薬またはその他の薬剤の現在および定期的な使用。
- -診断済みの心臓病、症候性喘息、肝硬変または肝不全、慢性腎臓病、調節不全の甲状腺疾患またはその他の調節不全の内分泌疾患、または研究者の意見では転帰の測定に影響を与える可能性があるその他の疾患
- タバコ製品の日常使用
- 過度のアルコール摂取
- 妊娠
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
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ミトコンドリアミオパチー
病原性 mtDNA 変異を持つ個人
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コントロール
MtDNA変異のない個人
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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安静時のエネルギー消費量
時間枠:ブドウ糖溶液の摂取前(ベースライン)および摂取後60~180分
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安静時エネルギー消費量は、間接熱量測定により絶食および摂食状態で測定されます。
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ブドウ糖溶液の摂取前(ベースライン)および摂取後60~180分
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食欲
時間枠:グルコース溶液の摂取前(ベースライン)および摂取後60~180分、ならびに自由食事試験の直後
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主観的な食欲感覚は、ビジュアルアナログスケール(VAS)評価によって絶食および摂食状態で測定されます。
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グルコース溶液の摂取前(ベースライン)および摂取後60~180分、ならびに自由食事試験の直後
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エネルギー摂取量
時間枠:ブドウ糖溶液摂取から180分後
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エネルギー摂取量は、自由摂取試験中に摂取した食物の量を定量化することによって測定されます。
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ブドウ糖溶液摂取から180分後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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食欲とエネルギー消費を調節する血漿ホルモンとサイトカイン
時間枠:ブドウ糖溶液の摂取前(ベースライン)および摂取後 0 ~ 180 分
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FGF21、GDF15、GLP-1、PYY、グレリン、グルカゴン、およびGIPの血漿レベルは、絶食および摂食状態で測定されます。
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ブドウ糖溶液の摂取前(ベースライン)および摂取後 0 ~ 180 分
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食欲とエネルギー消費を調節する血漿アディポカイン
時間枠:ベースライン
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レプチンとアディポネクチンの血漿レベルは絶食状態で測定されます。
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ベースライン
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筋肉のミトコンドリア漏出呼吸
時間枠:ベースライン
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ミトコンドリアの O2 フラックスは、透過性筋線維における高分解能呼吸測定法によって測定されます。
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ベースライン
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筋肉のミトコンドリア効率
時間枠:ベースライン
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ミトコンドリアの P/O 比は、分離されたミトコンドリアの高分解能呼吸測定法によって測定されます。
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ベースライン
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筋肉のミトコンドリア膜電位
時間枠:ベースライン
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ミトコンドリア膜電位は、単離されたミトコンドリアの高分解能蛍光分析によって測定されます。
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ベースライン
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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心肺機能のフィットネス
時間枠:ベースライン
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肺の最大酸素摂取量 (VO2max) は、疲労するまでの漸進的な運動テスト中に決定されます。
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ベースライン
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体組成
時間枠:ベースライン
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除脂肪量と脂肪量は二重エネルギー X 線吸光光度法によって測定されます。
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ベースライン
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身体活動レベル
時間枠:ベースライン
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身体活動レベルは手首に装着する加速度計によって測定されます
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ベースライン
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自己申告による身体活動
時間枠:ベースライン
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自己申告の身体活動は、国際身体活動アンケート - 短縮形式 (IPAQ-SF) によって測定されます。
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ベースライン
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者:Matteo Fiorenza, Ph.D.、Rigshospitalet, Denmark
- 主任研究者:John Vissing, MD、Rigshospitalet, Denmark
- 主任研究者:Signe Torekov, Ph.D.、University of Copenhagen
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Guo Q, Xu Z, Zhou D, Fu T, Wang W, Sun W, Xiao L, Liu L, Ding C, Yin Y, Zhou Z, Sun Z, Zhu Y, Zhou W, Jia Y, Xue J, Chen Y, Chen XW, Piao HL, Lu B, Gan Z. Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4. Sci Adv. 2022 Jul 29;8(30):eabo0340. doi: 10.1126/sciadv.abo0340. Epub 2022 Jul 27.
- Yang M, Xu L, Xu C, Cui Y, Jiang S, Dong J, Liao L. The Mutations and Clinical Variability in Maternally Inherited Diabetes and Deafness: An Analysis of 161 Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 25;12:728043. doi: 10.3389/fendo.2021.728043. eCollection 2021.
- Sturm G, Karan KR, Monzel AS, Santhanam B, Taivassalo T, Bris C, Ware SA, Cross M, Towheed A, Higgins-Chen A, McManus MJ, Cardenas A, Lin J, Epel ES, Rahman S, Vissing J, Grassi B, Levine M, Horvath S, Haller RG, Lenaers G, Wallace DC, St-Onge MP, Tavazoie S, Procaccio V, Kaufman BA, Seifert EL, Hirano M, Picard M. OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases. Commun Biol. 2023 Jan 12;6(1):22. doi: 10.1038/s42003-022-04303-x.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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