Resistência mitocondrial humana à obesidade causada pelo estresse (MITO-OB-RES)
Balanço energético e função mitocondrial em modelos genéticos humanos de resistência mitocondrial à obesidade mediada por estresse
O objetivo geral deste estudo observacional é determinar alterações no equilíbrio energético enquanto explora os mecanismos celulares subjacentes em modelos genéticos humanos de estresse mitocondrial.
Em um projeto de caso-controle, indivíduos com mutações patogênicas no DNA mitocondrial serão comparados a controles saudáveis pareados por sexo, idade e nível de atividade física. Os participantes participarão de uma visita de triagem e de um ensaio experimental, incluindo avaliações de gasto energético, sensação de apetite, ingestão de energia e amostras de biópsia de tecido adiposo muscular e subcutâneo.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Antecedentes: Modelos pré-clínicos de estresse mitocondrial são resistentes à obesidade induzida por dieta. Da mesma forma, humanos com doenças mitocondriais primárias apresentam uma elevada prevalência de baixo peso (42%) em comparação com uma prevalência muito baixa de obesidade (2%). Nessa direção, dados recentes mostram um IMC mais baixo em 17 coortes de pacientes com doenças mitocondriais em comparação com as médias nacionais, sugerindo incrementos induzidos pelo estresse mitocondrial no gasto energético em repouso como o principal impulsionador do fenótipo magro. Nos últimos anos, o estudo de humanos com mutações genéticas mostrou um enorme potencial para estabelecer a ligação mecanicista entre duas variáveis fisiológicas; na verdade, se a mutação tiver um impacto funcional numa dessas variáveis, então a direcção da causalidade pode ser facilmente atribuída. Tomados em conjunto, os estudos que integram avaliações do balanço energético com a fenotipagem mitocondrial em pacientes com doenças mitocondriais raras têm o potencial de descobrir mecanismos putativos que conferem proteção contra a obesidade em humanos.
Objetivo: Determinar alterações no gasto/ingestão de energia enquanto explora os mecanismos celulares subjacentes em indivíduos portadores de mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) associadas ao estresse mitocondrial.
Desenho do estudo: Estudo caso-controle em indivíduos com mutações no mtDNA (n=15) e controles saudáveis (n=15) pareados por sexo, idade e nível de atividade física.
Endpoint: Diferenças entre indivíduos com mutações de mtDNA e controles.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Matteo Fiorenza, Ph.D.
- Número de telefone: +4535458748
- E-mail: matteo.fiorenza@regionh.dk
Estude backup de contato
- Nome: Tue Leth Nielsen, MD
- Número de telefone: +4535458748
- E-mail: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
Locais de estudo
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Copenhagen, Dinamarca, 2100
- Recrutamento
- Rigshospitalet
-
Contato:
- Tue Leth Nielsen, MD
- Número de telefone: +4535458748
- E-mail: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Indivíduos com miopatia mitocondrial devido a mutações patogênicas do mtDNA são identificados e recrutados no Centro Neuromuscular de Copenhagen ou no Departamento de Genética Clínica (Rigshospitalet).
Os voluntários de controlo são recrutados através de anúncios de recrutamento na Dinamarca.
Descrição
Critérios de elegibilidade para indivíduos com mutações no DNA mitocondrial
Critério de inclusão:
- Mutações pontuais conhecidas do mtDNA
Critério de exclusão:
- Uso de medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que, na opinião dos investigadores, têm potencial para afetar as medidas de resultados.
- Doença cardíaca grave diagnosticada, condições desreguladas da glândula tireoide ou outras endocrinopatias desreguladas ou outras condições que, na opinião dos investigadores, têm o potencial de afetar medidas de resultados.
- Gravidez
Critérios de elegibilidade para controles
Critério de exclusão:
- Uso atual e regular de medicamentos antidiabéticos ou outros medicamentos que, na opinião dos investigadores, têm potencial para afetar as medidas de resultados.
- Doença cardíaca diagnosticada, asma sintomática, cirrose ou insuficiência hepática, doença renal crônica, condições desreguladas da glândula tireoide ou outras endocrinopatias desreguladas, ou outras condições que, na opinião dos investigadores, tenham o potencial de afetar as medidas de resultados
- Uso diário de produtos de tabaco
- Consumo excessivo de álcool
- Gravidez
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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Miopatia mitocondrial
Indivíduos com mutações patogênicas no mtDNA
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Ao controle
Indivíduos sem mutações no mtDNA
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Gasto energético de repouso
Prazo: Antes (linha de base) e 60-180 minutos após a ingestão de uma solução de glicose
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O gasto energético em repouso é medido em jejum e alimentação por calorimetria indireta
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Antes (linha de base) e 60-180 minutos após a ingestão de uma solução de glicose
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Apetite
Prazo: Antes (linha de base) e 60-180 minutos após a ingestão de uma solução de glicose, bem como imediatamente após um teste de refeição ad libitum
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As sensações subjetivas de apetite são medidas no estado de jejum e alimentação por classificações da escala visual analógica (VAS).
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Antes (linha de base) e 60-180 minutos após a ingestão de uma solução de glicose, bem como imediatamente após um teste de refeição ad libitum
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Consumo de energia
Prazo: 180 minutos após a ingestão de uma solução de glicose
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A ingestão de energia é medida quantificando a quantidade de alimento ingerido durante um teste de refeição ad libitum
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180 minutos após a ingestão de uma solução de glicose
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Hormônios e citocinas plasmáticas modulando o apetite e o gasto energético
Prazo: Antes (linha de base) e 0-180 minutos após a ingestão de uma solução de glicose
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Os níveis plasmáticos de FGF21, GDF15, GLP-1, PYY, grelina, glucagon e GIP são medidos em jejum e no estado alimentado
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Antes (linha de base) e 0-180 minutos após a ingestão de uma solução de glicose
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Adipocinas plasmáticas modulando o apetite e o gasto energético
Prazo: Linha de base
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Os níveis plasmáticos de leptina e adiponectina são medidos em jejum
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Linha de base
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Respiração com vazamento mitocondrial muscular
Prazo: Linha de base
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O fluxo mitocondrial de O2 é medido por respirometria de alta resolução em fibras musculares permeabilizadas
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Linha de base
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Eficiência mitocondrial muscular
Prazo: Linha de base
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A relação P/O mitocondrial é medida por respirometria de alta resolução em mitocôndrias isoladas
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Linha de base
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Potencial de membrana mitocondrial muscular
Prazo: Linha de base
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O potencial da membrana mitocondrial é medido por fluorometria de alta resolução em mitocôndrias isoladas
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Linha de base
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Aptidão cardiorespiratória
Prazo: Linha de base
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O consumo pulmonar máximo de oxigênio (VO2max) é determinado durante um teste de esforço incremental até a exaustão
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Linha de base
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Composição do corpo
Prazo: Linha de base
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A massa livre de gordura e a massa gorda são determinadas por absorciometria de raios X de dupla energia
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Linha de base
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Nível de atividade física
Prazo: Linha de base
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O nível de atividade física é medido por acelerômetros usados no pulso
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Linha de base
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Atividade física autorrelatada
Prazo: Linha de base
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A atividade física autorrelatada é medida pelo Questionário Internacional de Atividade Física - Formulário Abreviado (IPAQ-SF)
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Linha de base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Investigador principal: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
- Investigador principal: Signe Torekov, Ph.D., University of Copenhagen
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Guo Q, Xu Z, Zhou D, Fu T, Wang W, Sun W, Xiao L, Liu L, Ding C, Yin Y, Zhou Z, Sun Z, Zhu Y, Zhou W, Jia Y, Xue J, Chen Y, Chen XW, Piao HL, Lu B, Gan Z. Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4. Sci Adv. 2022 Jul 29;8(30):eabo0340. doi: 10.1126/sciadv.abo0340. Epub 2022 Jul 27.
- Yang M, Xu L, Xu C, Cui Y, Jiang S, Dong J, Liao L. The Mutations and Clinical Variability in Maternally Inherited Diabetes and Deafness: An Analysis of 161 Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 25;12:728043. doi: 10.3389/fendo.2021.728043. eCollection 2021.
- Sturm G, Karan KR, Monzel AS, Santhanam B, Taivassalo T, Bris C, Ware SA, Cross M, Towheed A, Higgins-Chen A, McManus MJ, Cardenas A, Lin J, Epel ES, Rahman S, Vissing J, Grassi B, Levine M, Horvath S, Haller RG, Lenaers G, Wallace DC, St-Onge MP, Tavazoie S, Procaccio V, Kaufman BA, Seifert EL, Hirano M, Picard M. OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases. Commun Biol. 2023 Jan 12;6(1):22. doi: 10.1038/s42003-022-04303-x.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MITO-OB-RES
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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