Resistenza all'obesità mitocondriale umana guidata dallo stress (MITO-OB-RES)
Bilancio energetico e funzione mitocondriale nei modelli genetici umani di resistenza all'obesità mitocondriale mediata dallo stress
Lo scopo generale di questo studio osservazionale è determinare le alterazioni nel bilancio energetico esplorando al tempo stesso i meccanismi cellulari sottostanti nei modelli genetici umani di stress mitocondriale.
In un disegno caso-controllo, gli individui con mutazioni patogene del DNA mitocondriale saranno confrontati con controlli sani abbinati per sesso, età e livello di attività fisica. I partecipanti parteciperanno a una visita di screening e a una prova sperimentale che include valutazioni del dispendio energetico, sensazione di appetito, apporto energetico e campioni di biopsia del tessuto adiposo muscolare e sottocutaneo.
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
Background: i modelli preclinici di stress mitocondriale sono resistenti all’obesità indotta dalla dieta. Allo stesso modo, gli esseri umani con malattie mitocondriali primarie presentano un’elevata prevalenza di sottopeso (42%) rispetto a una prevalenza molto bassa di obesità (2%). In questa direzione, dati recenti mostrano un BMI inferiore in 17 coorti di pazienti con malattie mitocondriali rispetto alle medie nazionali, suggerendo incrementi indotti dallo stress mitocondriale nel dispendio energetico a riposo come fattore principale del fenotipo magro. Negli ultimi anni, lo studio degli esseri umani con mutazioni genetiche ha mostrato un enorme potenziale per stabilire il legame meccanicistico tra due variabili fisiologiche; infatti, se la mutazione ha un impatto funzionale su una di queste variabili, allora la direzione della causalità può essere facilmente attribuita. Nel loro insieme, gli studi che integrano le valutazioni del bilancio energetico con la fenotipizzazione mitocondriale in pazienti con rari disturbi mitocondriali hanno il potenziale per scoprire meccanismi putativi che conferiscono protezione dall’obesità negli esseri umani.
Obiettivo: determinare le alterazioni nel dispendio/assunzione di energia esplorando i meccanismi cellulari sottostanti negli individui che ospitano mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA) associate allo stress mitocondriale.
Disegno dello studio: studio caso-controllo in individui con mutazioni del mtDNA (n=15) e controlli sani (n=15) abbinati per sesso, età e livello di attività fisica.
Endpoint: differenze tra individui con mutazioni e controlli del mtDNA.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Matteo Fiorenza, Ph.D.
- Numero di telefono: +4535458748
- Email: matteo.fiorenza@regionh.dk
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Tue Leth Nielsen, MD
- Numero di telefono: +4535458748
- Email: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
Luoghi di studio
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Copenhagen, Danimarca, 2100
- Reclutamento
- Rigshospitalet
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Contatto:
- Tue Leth Nielsen, MD
- Numero di telefono: +4535458748
- Email: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Gli individui con miopatia mitocondriale dovuta a mutazioni patogene del mtDNA vengono identificati e reclutati dal Centro Neuromuscolare di Copenaghen o dal Dipartimento di Genetica Clinica (Rigshospitalet).
I volontari di controllo vengono reclutati tramite annunci di reclutamento in Danimarca.
Descrizione
Criteri di ammissibilità per individui con mutazioni del DNA mitocondriale
Criterio di inclusione:
- Mutazioni puntiformi note del mtDNA
Criteri di esclusione:
- Uso di farmaci antiaritmici o altri farmaci che, secondo l'opinione degli investigatori, hanno il potenziale di influenzare le misurazioni dei risultati.
- Diagnosi di grave malattia cardiaca, condizioni disregolate della ghiandola tiroidea o altre endocrinopatie disregolate o altre condizioni che, secondo l'opinione dei ricercatori, hanno il potenziale di influenzare le misure di esito.
- Gravidanza
Criteri di ammissibilità per i controlli
Criteri di esclusione:
- Uso attuale e regolare di farmaci antidiabetici o altri farmaci che, secondo l'opinione degli investigatori, hanno il potenziale di influenzare le misure dei risultati.
- Malattia cardiaca diagnosticata, asma sintomatica, cirrosi o insufficienza epatica, malattia renale cronica, condizioni disregolate della ghiandola tiroidea o altre endocrinopatie disregolate o altre condizioni che, secondo l'opinione degli investigatori, hanno il potenziale di influenzare le misure di esito
- Uso quotidiano dei prodotti del tabacco
- Consumo eccessivo di alcol
- Gravidanza
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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Miopatia mitocondriale
Individui con mutazioni patogene del mtDNA
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Controllo
Individui senza mutazioni del mtDNA
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Dispendio energetico a riposo
Lasso di tempo: Prima (basale) e 60-180 minuti dopo l'ingestione di una soluzione di glucosio
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Il dispendio energetico a riposo viene misurato a digiuno e a stomaco pieno mediante calorimetria indiretta
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Prima (basale) e 60-180 minuti dopo l'ingestione di una soluzione di glucosio
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Appetito
Lasso di tempo: Prima (basale) e 60-180 minuti dopo l'ingestione di una soluzione di glucosio e immediatamente dopo un test con pasto ad libitum
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Le sensazioni soggettive dell'appetito sono misurate nello stato di digiuno e di pasto mediante valutazioni su scala analogica visiva (VAS).
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Prima (basale) e 60-180 minuti dopo l'ingestione di una soluzione di glucosio e immediatamente dopo un test con pasto ad libitum
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Apporto energetico
Lasso di tempo: 180 minuti dopo l'ingestione di una soluzione di glucosio
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L'apporto energetico viene misurato quantificando la quantità di cibo ingerito durante un test del pasto ad libitum
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180 minuti dopo l'ingestione di una soluzione di glucosio
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Ormoni e citochine plasmatiche che modulano l'appetito e il dispendio energetico
Lasso di tempo: Prima (valore basale) e 0-180 minuti dopo l'ingestione di una soluzione di glucosio
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I livelli plasmatici di FGF21, GDF15, GLP-1, PYY, grelina, glucagone e GIP vengono misurati a digiuno e a stomaco pieno
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Prima (valore basale) e 0-180 minuti dopo l'ingestione di una soluzione di glucosio
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Adipochine plasmatiche che modulano l’appetito e il dispendio energetico
Lasso di tempo: Linea di base
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I livelli plasmatici di leptina e adiponectina vengono misurati a digiuno
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Linea di base
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Respirazione con perdite mitocondriali muscolari
Lasso di tempo: Linea di base
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Il flusso di O2 mitocondriale viene misurato mediante respirometria ad alta risoluzione nelle fibre muscolari permeabilizzate
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Linea di base
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Efficienza mitocondriale muscolare
Lasso di tempo: Linea di base
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Il rapporto P/O mitocondriale viene misurato mediante respirometria ad alta risoluzione nei mitocondri isolati
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Linea di base
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Potenziale della membrana mitocondriale muscolare
Lasso di tempo: Linea di base
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Il potenziale della membrana mitocondriale viene misurato mediante fluorometria ad alta risoluzione nei mitocondri isolati
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Linea di base
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Idoneità cardiorespiratoria
Lasso di tempo: Linea di base
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L'assorbimento polmonare massimo di ossigeno (VO2max) viene determinato durante un test da sforzo incrementale fino all'esaurimento
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Linea di base
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Composizione corporea
Lasso di tempo: Linea di base
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La massa magra e la massa grassa vengono determinate mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia
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Linea di base
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Livello di attività fisica
Lasso di tempo: Linea di base
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Il livello di attività fisica viene misurato tramite accelerometri indossati al polso
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Linea di base
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Attività fisica autodichiarata
Lasso di tempo: Linea di base
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L'attività fisica autodichiarata viene misurata mediante il Questionario internazionale sull'attività fisica - Forma breve (IPAQ-SF)
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Linea di base
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Investigatore principale: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
- Investigatore principale: Signe Torekov, Ph.D., University of Copenhagen
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Guo Q, Xu Z, Zhou D, Fu T, Wang W, Sun W, Xiao L, Liu L, Ding C, Yin Y, Zhou Z, Sun Z, Zhu Y, Zhou W, Jia Y, Xue J, Chen Y, Chen XW, Piao HL, Lu B, Gan Z. Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4. Sci Adv. 2022 Jul 29;8(30):eabo0340. doi: 10.1126/sciadv.abo0340. Epub 2022 Jul 27.
- Yang M, Xu L, Xu C, Cui Y, Jiang S, Dong J, Liao L. The Mutations and Clinical Variability in Maternally Inherited Diabetes and Deafness: An Analysis of 161 Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 25;12:728043. doi: 10.3389/fendo.2021.728043. eCollection 2021.
- Sturm G, Karan KR, Monzel AS, Santhanam B, Taivassalo T, Bris C, Ware SA, Cross M, Towheed A, Higgins-Chen A, McManus MJ, Cardenas A, Lin J, Epel ES, Rahman S, Vissing J, Grassi B, Levine M, Horvath S, Haller RG, Lenaers G, Wallace DC, St-Onge MP, Tavazoie S, Procaccio V, Kaufman BA, Seifert EL, Hirano M, Picard M. OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases. Commun Biol. 2023 Jan 12;6(1):22. doi: 10.1038/s42003-022-04303-x.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- MITO-OB-RES
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