Ihmisen mitokondrioiden stressin aiheuttama lihavuusresistenssi (MITO-OB-RES)
Energiatasapaino ja mitokondrioiden toiminta mitokondrioiden stressivälitteisen liikalihavuuden resistenssin ihmisen geneettisissä malleissa
Tämän havainnointitutkimuksen yleisenä tavoitteena on määrittää energiatasapainon muutoksia samalla kun tutkitaan taustalla olevia solumekanismeja mitokondrioiden stressin ihmisen geneettisissä malleissa.
Tapauskontrollisuunnitelmassa yksilöitä, joilla on patogeenisiä mitokondrio-DNA-mutaatioita, verrataan terveisiin kontrolleihin, jotka on sovitettu sukupuolen, iän ja fyysisen aktiivisuuden tason mukaan. Osallistujat osallistuvat seulontakäynnille ja kokeelliseen kokeeseen, joka sisältää arvioinnit energiankulutuksesta, ruokahalun tuntemuksesta, energian saannista sekä lihas- ja ihonalaisen rasvakudoksen biopsianäytteistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta: Mitokondrioiden stressin esikliiniset mallit kestävät ruokavalion aiheuttamaa liikalihavuutta. Samoin ihmisillä, joilla on primaarisia mitokondriosairauksia, on suuri alipainoisuuden esiintyvyys (42 %) verrattuna erittäin alhaiseen liikalihavuuden esiintyvyyteen (2 %). Tähän suuntaan viimeaikaiset tiedot osoittavat alhaisemman BMI:n 17:llä mitokondrioista kärsivien potilaiden kohortilla verrattuna kansallisiin keskiarvoihin, mikä viittaa mitokondrioiden stressin aiheuttamaan lisäykseen lepoenergian kulutuksessa laihan fenotyypin ensisijaisena tekijänä. Viime vuosina geneettisiä mutaatioita omaavien ihmisten tutkimus on osoittanut valtavan potentiaalin luoda mekaaninen yhteys kahden fysiologisen muuttujan välille. todellakin, jos mutaatiolla on toiminnallinen vaikutus johonkin näistä muuttujista, niin syy-yhteyden suunta voidaan määrittää helposti. Kaiken kaikkiaan tutkimukset, jotka yhdistävät energiatasapainon arvioinnin mitokondrioiden fenotyyppiin potilailla, joilla on harvinaisia mitokondriohäiriöitä, tarjoavat mahdollisuuden paljastaa oletettuja mekanismeja, jotka suojaavat ihmisiä liikalihavalta vastaan.
Tavoite: Määrittää muutoksia energian kulutuksessa/saannissa tutkimalla taustalla olevia solumekanismeja yksilöissä, joilla on mitokondriaaliseen stressiin liittyviä mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) mutaatioita.
Tutkimussuunnitelma: Tapaus-verrokkitutkimus yksilöillä, joilla oli mtDNA-mutaatioita (n=15) ja terveillä kontrolleilla (n=15), jotka sovittiin sukupuolen, iän ja fyysisen aktiivisuuden tason mukaan.
Päätepiste: Erot yksilöiden, joilla on mtDNA-mutaatioita ja kontrollit, välillä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Matteo Fiorenza, Ph.D.
- Puhelinnumero: +4535458748
- Sähköposti: matteo.fiorenza@regionh.dk
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Tue Leth Nielsen, MD
- Puhelinnumero: +4535458748
- Sähköposti: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
Opiskelupaikat
-
-
-
Copenhagen, Tanska, 2100
- Rekrytointi
- Rigshospitalet
-
Ottaa yhteyttä:
- Tue Leth Nielsen, MD
- Puhelinnumero: +4535458748
- Sähköposti: tue.leth.nielsen.01@regionh.dk
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Henkilöt, joilla on patogeenisten mtDNA-mutaatioiden aiheuttama mitokondriaalinen myopatia, tunnistetaan ja rekrytoidaan Kööpenhaminan Neuromuscular Centeristä tai Kliinisen genetiikan osastolta (Rigshospitalet).
Vertailuvapaaehtoisia rekrytoidaan rekrytointiilmoituksilla Tanskassa.
Kuvaus
Kelpoisuuskriteerit henkilöille, joilla on mitokondrioiden DNA-mutaatioita
Sisällyttämiskriteerit:
- Tunnetut mtDNA-pistemutaatiot
Poissulkemiskriteerit:
- Rytmihäiriölääkkeiden tai muiden lääkkeiden käyttö, jotka voivat tutkijoiden mielestä vaikuttaa tulosmittauksiin.
- Diagnosoitu vakava sydänsairaus, kilpirauhasen häiriöt tai muut säätelemättömät endokrinopatiat tai muut sairaudet, jotka tutkijoiden mielestä voivat vaikuttaa tulosmittauksiin.
- Raskaus
Kontrollien kelpoisuusvaatimukset
Poissulkemiskriteerit:
- Diabeteslääkkeiden tai muiden lääkkeiden nykyinen ja säännöllinen käyttö, joilla on tutkijoiden mielestä mahdollisesti vaikutusta tulosmittauksiin.
- Diagnosoitu sydänsairaus, oireinen astma, maksakirroosi tai maksan vajaatoiminta, krooninen munuaissairaus, kilpirauhasen häiriöt tai muut säätelemättömät endokrinopatiat tai muut sairaudet, jotka tutkijoiden mielestä voivat vaikuttaa tulosmittauksiin
- Tupakkatuotteiden päivittäinen käyttö
- Liiallinen alkoholinkäyttö
- Raskaus
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Mitokondriaalinen myopatia
Yksilöt, joilla on patogeenisiä mtDNA-mutaatioita
|
|
Ohjaus
Yksilöt, joilla ei ole mtDNA-mutaatioita
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Lepoenergian kulutus
Aikaikkuna: Ennen (perustilanne) ja 60-180 minuuttia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
Lepoenergian kulutus mitataan paasto- ja ruokailutilassa epäsuoralla kalorimetrialla
|
Ennen (perustilanne) ja 60-180 minuuttia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
|
Ruokahalu
Aikaikkuna: Ennen (perustaso) ja 60-180 minuuttia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen sekä välittömästi ad libitum -ateriatestin jälkeen
|
Subjektiivisia ruokahalun tuntemuksia mitataan paasto- ja ruokailutilassa visuaalisella analogisella asteikolla (VAS)
|
Ennen (perustaso) ja 60-180 minuuttia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen sekä välittömästi ad libitum -ateriatestin jälkeen
|
|
Energian saanti
Aikaikkuna: 180 minuuttia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
Energian saanti mitataan määrittämällä ad libitum -ateriatestin aikana nautitun ruoan määrä
|
180 minuuttia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasmahormonit ja sytokiinit säätelevät ruokahalua ja energiankulutusta
Aikaikkuna: Ennen (perustaso) ja 0-180 minuuttia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
FGF21:n, GDF15:n, GLP-1:n, PYY:n, greliinin, glukagonin ja GIP:n plasmatasot mitataan paasto- ja ruokailutilassa.
|
Ennen (perustaso) ja 0-180 minuuttia glukoosiliuoksen nauttimisen jälkeen
|
|
Plasman adipokiinit säätelevät ruokahalua ja energiankulutusta
Aikaikkuna: Perustaso
|
Leptiinin ja adiponektiinin tasot plasmassa mitataan paastotilassa
|
Perustaso
|
|
Lihasten mitokondrioiden vuotohengitys
Aikaikkuna: Perustaso
|
Mitokondriaalinen O2-virta mitataan korkearesoluutioisella respirometrialla läpäisevistä lihaskuiduista
|
Perustaso
|
|
Lihasten mitokondrioiden tehokkuus
Aikaikkuna: Perustaso
|
Mitokondrioiden P/O-suhde mitataan korkean resoluution respirometrialla eristetyissä mitokondrioissa
|
Perustaso
|
|
Lihasten mitokondrioiden kalvopotentiaali
Aikaikkuna: Perustaso
|
Mitokondrioiden kalvopotentiaali mitataan korkearesoluutiolla fluorometrialla eristetyissä mitokondrioissa
|
Perustaso
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sydän-hengityksen kunto
Aikaikkuna: Perustaso
|
Keuhkojen maksimaalinen hapenottokyky (VO2max) määritetään uupumukseen asti tehtävän lisärasitustestin aikana
|
Perustaso
|
|
Kehon koostumus
Aikaikkuna: Perustaso
|
Rasvaton massa ja rasvamassa määritetään kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla
|
Perustaso
|
|
Fyysisen aktiivisuuden taso
Aikaikkuna: Perustaso
|
Fyysistä aktiivisuutta mitataan ranteessa olevilla kiihtyvyysantureilla
|
Perustaso
|
|
Itse ilmoittama fyysinen aktiivisuus
Aikaikkuna: Perustaso
|
Itse ilmoittamaa fyysistä aktiivisuutta mitataan kansainvälisellä fyysisen aktiivisuuden kyselylomakkeella (IPAQ-SF)
|
Perustaso
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- Päätutkija: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
- Päätutkija: Signe Torekov, Ph.D., University of Copenhagen
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Guo Q, Xu Z, Zhou D, Fu T, Wang W, Sun W, Xiao L, Liu L, Ding C, Yin Y, Zhou Z, Sun Z, Zhu Y, Zhou W, Jia Y, Xue J, Chen Y, Chen XW, Piao HL, Lu B, Gan Z. Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4. Sci Adv. 2022 Jul 29;8(30):eabo0340. doi: 10.1126/sciadv.abo0340. Epub 2022 Jul 27.
- Yang M, Xu L, Xu C, Cui Y, Jiang S, Dong J, Liao L. The Mutations and Clinical Variability in Maternally Inherited Diabetes and Deafness: An Analysis of 161 Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 25;12:728043. doi: 10.3389/fendo.2021.728043. eCollection 2021.
- Sturm G, Karan KR, Monzel AS, Santhanam B, Taivassalo T, Bris C, Ware SA, Cross M, Towheed A, Higgins-Chen A, McManus MJ, Cardenas A, Lin J, Epel ES, Rahman S, Vissing J, Grassi B, Levine M, Horvath S, Haller RG, Lenaers G, Wallace DC, St-Onge MP, Tavazoie S, Procaccio V, Kaufman BA, Seifert EL, Hirano M, Picard M. OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases. Commun Biol. 2023 Jan 12;6(1):22. doi: 10.1038/s42003-022-04303-x.
- O'Rahilly S. "Treasure Your Exceptions"-Studying Human Extreme Phenotypes to Illuminate Metabolic Health and Disease: The 2019 Banting Medal for Scientific Achievement Lecture. Diabetes. 2021 Jan;70(1):29-38. doi: 10.2337/dbi19-0037.
- Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, Zhao W, Rasheed A, Khetarpal SA, Won HH, Karczewski KJ, O'Donnell-Luria AH, Samocha KE, Weisburd B, Gupta N, Zaidi M, Samuel M, Imran A, Abbas S, Majeed F, Ishaq M, Akhtar S, Trindade K, Mucksavage M, Qamar N, Zaman KS, Yaqoob Z, Saghir T, Rizvi SNH, Memon A, Hayyat Mallick N, Ishaq M, Rasheed SZ, Memon FU, Mahmood K, Ahmed N, Do R, Krauss RM, MacArthur DG, Gabriel S, Lander ES, Daly MJ, Frossard P, Danesh J, Rader DJ, Kathiresan S. Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature. 2017 Apr 12;544(7649):235-239. doi: 10.1038/nature22034.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- MITO-OB-RES
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .