Fáze 3 otevřená kontrolovaná studie rekonvalescentní plazmy u časné infekce COVID-19

Na základě předchozích veterinárních a humánních studií vakcín proti koronaviru je pravděpodobné, že účinná vakcína bude za 1–2 roky. V současné době se studuje několik antivirových léků, ale výrobní kapacita odpovídajících množství může být 6–12 měsíců od identifikace účinného léku. Navíc účinné léky nebo vakcína nemusí být dostupné ve všech zemích vzhledem k současnému mezinárodnímu nedostatku. Naopak krevní banky mají dobře zavedenou infrastrukturu pro odběr a distribuci rekonvalescentní plazmy. Pokud je rekonvalescentní plazma účinná při léčbě COVID-19, byla by dostupná mnohem rychleji a pravděpodobně by byla dostupná ve všech geopolitických regionech a všech ekonomických vrstvách. Proto je nutné prostudovat všechny možné přístupy k využití rekonvalescentní plazmy. Na základě jiných antivirových terapií a předchozích zkušeností s rekonvalescentní plazmou se domníváme, že je velmi pravděpodobné, že časné použití plazmy bude s větší pravděpodobností účinné jako terapie COVID-19. Naše studie je navržena tak, aby prozkoumala možnost, že časné použití je prospěšné.

Rekonvalescentní plazma byla úspěšně použita u předchozích virových ohnisek, včetně pandemie chřipky v roce 1918, MERS, předchozího SARS, viru Ebola a dalších. Cílem této studie je poskytnout rychlá data, která může lékařská komunita použít k vyhodnocení její účinnosti v současné pandemii.

Současné nouzové povolení FDA pro CP umožňuje jeho použití u závažných, kritických nebo rizikových kritických onemocnění, jak je definováno v pokynech pro použití navržených FDA. Bylo zdokumentováno, že některá úmrtnost a nemocnost spojená s COVID-19 souvisí se syndromem uvolnění cytokinů v důsledku přeaktivované imunitní reakce. Teoretická optimální doba pro rekonvalescentní infuzi plazmy je časná fáze, kdy virémie vrcholí a primární imunitní odpověď ještě dostatečně nepotlačí virové onemocnění [1]. Vzácné zdroje během pandemie by měly být využity k dosažení maximálního přínosu [2]. Navrhujeme studii, jejímž cílem je dokumentovat včasnou intervenci u vysoce rizikové skupiny. Jakmile budou tyto informace k dispozici, a pokud se ukáže, že jsou účinné, věříme, že uzdravené pacienty s COVID-19 bude snazší získat do jiných systémů dárcovství plazmy „od komunity ke komunitě“, jako je ten náš.

1. Po obdržení informovaného souhlasu bude zařazující lékař požádán, aby případ předložil hlavnímu zkoušejícímu, aby se ujistil, že splňují kritéria pro zařazení. Zadavatel studie Larkin Community Hospital zveřejnil interní protokoly týkající se doporučeného laboratorního sledování pacientů s COVID-19, které by měli dodržovat všichni lékaři zařazující pacienty do studie; tato doporučení zahrnují: D-dimer, C-reaktivní protein, laktátdehydrogenázu a hladinu feritinu (při přijetí a každých 48 hodin), kompletní krevní obraz a komplexní metabolický panel (při přijetí a denně); a elektrokardiogram a rentgen hrudníku (při přijetí a se změnami klinického stavu). Arteriální krevní plyn bude objednán při jakémkoli příjmu na jednotce intenzivní péče nebo dle uvážení ošetřujícího lékaře.
2. Po získání souhlasu pacienta bude pacientům přiděleno ID studie, které bude korelovat se zdravotním záznamem pacienta. Seznam s identifikátory pacientů bude držet pouze vyšetřovací tým. Do jaké skupiny bude pacient zařazen, se objednávající lékař dozví až po zařazení. Pacienti budou stratifikováni podle věku v době zařazení (40-64 let, 65-79 let, 80+ let). Stratifikovaní pacienti budou poté randomizováni pomocí variabilních velikostí bloků pomocí elektronicky generovaného randomizačního schématu (např. www.randomization.com) buď do rekonvalescentní plazmové léčebné skupiny nebo standardní péče.

4. Pacienti v léčebné větvi obdrží jednou 1 jednotku (minimálně 200 ml) rekonvalescentní plazmy kompatibilní s ABO. Rekonvalescentní plazmové jednotky kompatibilní s ABO budou získány od registrovaného nebo licencovaného sběratele krve po registraci pacienta.

5. COVID-19 CP kompatibilní s ABO bude podáván podle standardních nemocničních postupů a v souladu s pokyny FDA o použití rekonvalescentní plazmy. Pro praktické účely bude podávána jedna jednotka CP kompatibilní s ABO. Tu zajistí registrovaný nebo licencovaný sběratel krve a bude odebrána aferézou. Předinfuze acetaminofenu (IV, PO, prostřednictvím PEG/nazogastrická sonda, rektální) a/nebo difenhydraminu (PO, IV, prostřednictvím PEG/nazogastrické sondy) podle uvážení ošetřujícího lékaře. Doba trvání infuze bude obvykle trvat 1 až 2 hodiny (rychlost 100 až 200 ml/hod).

6. COVID-19 CP bude dodáván jako zkušební krevní produkt pro léčbu COVID-19 buď se štítkem, nebo visačkou na sáčku označujícími přítomnost protilátek COVID-19. Licencovaný nebo registrovaný sběratel krve se bude řídit oběžníkem informací a předpisy FDA a dalšími úvahami o rekonvalescentní plazmě na webové stránce FDA (https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind -nebo-device-vyjimka-ide-proces-cber/doporuceni-vyšetřovací-covid-19-rekonvalescentní-plazma). Před podáním budou dodržovány místní institucionální pokyny pro konvenční podávání plazmy, včetně kontrol kompatibility ABO a rozmrazování. Monitorování transfuzních reakcí bude probíhat stejně jako u standardní infuze krevních produktů. Je třeba poznamenat, že v současné době bude uchováván 1 retenční vzorek zmrazené plné krve pro budoucí studium titrů protilátek, pokud bude v naší instituci k dispozici. Studie může v určitém okamžiku vyžadovat, aby bylo zváženo použití minimálních titrů protilátek v krevním produktu (1:160) 7. Studie zahrnuje jednorázové podání ABO shodného COVID-19 CP a pacienti mohou svůj souhlas odvolat z účasti kdykoli.

8. V případě menších transfuzních reakcí bude transfuze pokračovat podle plánu s medikací ke zmírnění reakce (např. difenhydramin na svědění). Pokud pacient není schopen tolerovat pokračující transfuzi navzdory medikaci, bude transfuze zastavena. Pokud existují jakékoli náznaky závažné nebo systémové transfuzní reakce, bude transfuze okamžitě zastavena a zadavatel studie provede šetření s cílem identifikovat a klasifikovat typ reakce (např. TRALI v. anafylaktoidní reakce v. akutní hemolytická reakce), jakož i k zajištění správného postupu (např. psaní a potvrzení ABO; vhodná rychlost infuze, vhodné monitorování pacienta během infuze).

9. Pacienti budou ve studii sledováni až do propuštění, 28 dnů po zařazení, odvolání souhlasu ze studie nebo úmrtí: podle toho, co nastane dříve. Nežádoucí příhody, včetně, ale bez omezení na: transfuzní reakce a nepříznivé klinické výsledky budou hlášeny zadavateli studie a IRB. Zadavatel studie prošetří jakékoli nežádoucí příhody, aby zjistil, zda mohou souviset s hodnoceným lékem. Pokud je nežádoucí příhoda považována za podřízenou hlášení, bude ohlášena prostřednictvím systému hlášení nežádoucích příhod FDA (FDAERS) (nejpozději do 7 dnů v případě závažných/život ohrožujících případů a do 15 dnů v případě v případě jakékoli nepříznivé události).