Vaihe 3 avoimen merkinnän kontrolloitu koe toipilasplasman varhaisessa COVID-19-infektiossa

Aiempien eläinlääketieteellisten ja ihmisillä tehtyjen koronavirusrokotteiden tutkimusten perusteella on todennäköistä, että tehokas rokote on 1-2 vuoden päässä. Useita viruslääkkeitä tutkitaan parhaillaan, mutta riittävien määrien valmistuskapasiteetti voi olla 6-12 kuukauden päässä tehokkaan lääkkeen tunnistamisesta. Lisäksi tehokkaita lääkkeitä tai rokotetta ei välttämättä ole saatavilla kaikissa maissa nykyisen kansainvälisen puutteen vuoksi. Sitä vastoin veripankeilla on vakiintunut infrastruktuuri toipilasplasman keräämiseen ja jakeluun. Jos toipilasplasma on tehokas COVID-19:n hoidossa, se olisi saatavilla paljon nopeammin, ja se olisi todennäköisesti saatavilla kaikilla geopoliittisilla alueilla ja kaikilla talouden kerroksilla. Siksi on välttämätöntä tutkia kaikki mahdolliset lähestymistavat toipilasplasman käyttöön. Muiden antiviraalisten hoitojen ja aiemman kokemuksen perusteella toipilasplasmasta uskomme, että plasman varhainen käyttö on erittäin todennäköistä, että se on tehokkaampaa hoitona COVID-19:ssä. Tutkimuksemme on suunniteltu tutkimaan mahdollisuutta, että varhainen käyttö on hyödyllistä.

Toipilasplasmaa on käytetty menestyksekkäästi aiemmissa virusepidemioissa, mukaan lukien vuoden 1918 influenssapandemia, MERS, aiempi SARS, Ebola-virus ja muut. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tarjota nopeaa dataa, jota lääketieteellinen yhteisö voi käyttää arvioidakseen sen tehokkuutta nykyisessä pandemiassa.

Nykyinen FDA:n hätätilannelupa CP:lle sallii sen käytön vakavassa, kriittisessä tai kriittisen sairauden riskissä FDA:n suosittelemien käyttöohjeiden mukaisesti. On dokumentoitu, että osa COVID-19:ään liittyvästä kuolleisuudesta ja sairastavuudesta liittyy sytokiinien vapautumisoireyhtymään, joka johtuu yliaktivoituneesta immuunivasteesta. Toipilaan plasmainfuusion teoreettinen optimaalinen aika on varhaisessa vaiheessa, kun viremia on huipussaan ja primaarinen immuunivaste ei ole vielä riittävästi tukahduttanut virussairautta [1]. Pandemioiden aikaiset niukat resurssit tulisi hyödyntää maksimaalisen hyödyn saavuttamiseksi [2]. Ehdotamme tutkimusta, jonka tavoitteena on dokumentoida varhainen puuttuminen korkean riskin ryhmässä. Kun nämä tiedot ovat saatavilla ja jos niiden todetaan olevan tehokkaita, uskomme, että COVID-19:stä toipuneita potilaita on helpompi värvätä muihin "yhteisöltä yhteisölle" plasmanluovutusjärjestelmiin, kuten meidän.

1. Kun tietoinen suostumus on saatu, ilmoittautuvan lääkärin on esitettävä tapaus päätutkijalle varmistaakseen, että he täyttävät sisällyttämiskriteerit. Tutkimuksen rahoittaja Larkin Community Hospital on julkaissut sisäiset protokollat, jotka koskevat COVID-19-potilaiden suositeltua laboratorioseurantaa, joita kaikkien potilaita tutkimukseen ottavien lääkäreiden tulee noudattaa. näitä ohjeita ovat: D-dimeeri, C-reaktiivinen proteiini, laktaattidehydrogenaasi ja ferritiinitaso (saapuessaan ja 48 tunnin välein), täydellinen verenkuva ja kattava aineenvaihduntapaneeli (saapumisen yhteydessä ja päivittäin); sekä EKG ja rintakehän röntgenkuvaus (saapumisen yhteydessä ja kliinisen tilan muutosten yhteydessä). Valtimoverikaasua tilataan tehohoitoon tai hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
2. Potilaan suostumuksen saatuaan potilaalle annetaan tutkimustunnus, joka vastaa potilaan sairauskertomusta. Luettelo potilastunnisteista on vain tutkintaryhmän hallussa. Tilaava lääkäri tietää, mihin ryhmään potilas määrätään, vasta ilmoittautumisen jälkeen. Potilaat jaotellaan iän mukaan ilmoittautumishetkellä (40-64-vuotiaat, 65-79-vuotiaat, 80+-vuotiaat). Kerrostuneet potilaat satunnaistetaan sitten käyttämällä vaihtelevia lohkokokoja käyttäen sähköisesti luotua satunnaistamisjärjestelmää (esim. www.randomization.com) joko toipilasplasmahoitoryhmään tai tavanomaiseen hoitoon.

4. Hoitohaaran potilaat saavat 1 yksikön (vähintään 200 ml) ABO-yhteensopivaa toipilasplasmaa kerran. ABO-yhteensopivat toipilasplasmayksiköt hankitaan rekisteröidyltä tai lisensoidulta verenkerääjältä potilaan rekisteröinnin jälkeen.

5. ABO-yhteensopiva COVID-19 CP annetaan tavallisten sairaalamenettelyjen mukaisesti ja FDA:n toipilasplasman käyttöä koskevien ohjeiden mukaisesti. Käytännön syistä annetaan yksi yksikkö ABO-yhteensopivaa CP:tä. Tämän antaa rekisteröity tai lisensoitu verenkerääjä, ja se kerätään afereesilla. Pre-infuusio asetaminofeeni (IV, PO, PEG/nenämahaletkun kautta, peräsuolen kautta) ja/tai difenhydramiini (PO, IV, PEG/nenämahaletkun kautta) hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Infuusion kesto kestää yleensä 1-2 tuntia (nopeus 100-200 ml/h).

6. COVID-19 CP toimitetaan tutkittavana verituotteena COVID-19:n hoitoon ja pussissa on joko etiketti tai solmiolappu, joka osoittaa COVID-19-vasta-aineiden olemassaolon. Lisensoitu tai rekisteröity verenkeräilijä noudattaa Circular of Informationia ja FDA:n sääntöjä sekä FDA:n verkkosivuilla olevia toipilasplasmaa koskevia lisänäkökohtia (https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind). -tai-laitevapautus-ide-prosessi-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma). Paikallisia institutionaalisia ohjeita tavanomaisesta plasman antamisesta noudatetaan ennen antoa, mukaan lukien ABO-yhteensopivuustarkistukset ja sulatus. Transfuusioreaktioiden seuranta tapahtuu samalla tavalla kuin tavallista verivalmisteinfuusiota käytettäessä. On huomattava, että tällä hetkellä säilytetään 1 retentionäyte jäädytettyä kokoverta vasta-ainetiittereitä varten tulevaisuudessa, mikäli se tulee saataville laitoksessamme. Tutkimus voi jossain vaiheessa vaatia verituotteen vasta-aineiden vähimmäistiittereitä harkitsemaan käyttöä (1:160) 7. Tutkimukseen sisältyy kertaluonteinen ABO-yhteensopivan COVID-19 CP:n antaminen, ja potilaat voivat vapaasti peruuttaa suostumuksensa osallistumisesta milloin tahansa.

8. Pienissä verensiirtoreaktioissa verensiirtoa jatketaan suunnitellusti reaktion lievittävillä lääkkeillä (esim. difenhydramiini kutinaan). Jos potilas ei siedä jatkuvaa verensiirtoa lääkityksestä huolimatta, verensiirto keskeytetään. Jos on viitteitä vakavasta tai systeemisestä verensiirtoreaktiosta, verensiirto keskeytetään välittömästi ja tutkimuksen toimeksiantaja suorittaa tutkimuksen reaktion tyypin tunnistamiseksi ja luokittelemiseksi (esim. TRALI v. anafylaktoidinen reaktio v. akuutti hemolyyttinen reaktio) sekä varmistaa asianmukaisen toimenpiteen ylläpitäminen (esim. ABO-kirjoitus ja vahvistus; sopiva infuusionopeus, asianmukainen potilaan seuranta infuusion aikana).

9. Potilaita seurataan tutkimuksessa kotiuttamiseen saakka, 28 päivää ilmoittautumisen jälkeen, suostumuksen peruuttamisesta tutkimukseen tai kuolemaan: kumpi tapahtuu aikaisintaan. Haittatapahtumat, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: verensiirtoreaktiot ja haitalliset kliiniset tulokset ilmoitetaan tutkimuksen rahoittajalle ja IRB:lle. Tutkimuksen rahoittaja tutkii kaikki haittatapahtumat selvittääkseen, voivatko ne liittyä tutkittavaan lääkkeeseen. Jos haittatapahtuma katsotaan raportoitavaksi, se raportoidaan FDA:n haittatapahtumien raportointijärjestelmän (FDAERS) kautta (enintään 7 päivässä vakavissa/henkeä uhkaavissa tapauksissa ja enintään 15 päivässä haittatapahtuman tapauksessa).