Sperimentazione controllata in aperto di fase 3 sul plasma convalescente nell'infezione precoce da COVID-19

Sulla base di precedenti studi veterinari e umani sui vaccini contro il coronavirus, è probabile che ci vorranno 1-2 anni per avere un vaccino efficace. Attualmente sono allo studio diversi farmaci antivirali, ma la capacità di produzione di quantità adeguate potrebbe richiedere 6-12 mesi per identificare un farmaco efficace. Inoltre, a causa delle attuali carenze a livello internazionale, farmaci efficaci o un vaccino potrebbero non essere disponibili per tutti i paesi. Al contrario, le banche del sangue dispongono di un’infrastruttura ben consolidata per la raccolta e la distribuzione del plasma convalescente. Se il plasma convalescente fosse efficace nel trattamento del COVID-19, sarebbe accessibile molto più rapidamente e probabilmente disponibile in tutte le regioni geopolitiche e in tutti gli strati economici. Pertanto, è imperativo studiare tutti i possibili approcci all'uso del plasma convalescente. Sulla base di altre terapie antivirali e della precedente esperienza con il plasma convalescente, riteniamo che sia molto probabile che l’uso precoce del plasma avrà maggiori probabilità di essere efficace come terapia nel COVID-19. Il nostro studio è progettato per esplorare la possibilità che l’uso precoce sia vantaggioso.

Il plasma convalescente è stato utilizzato con successo in precedenti epidemie virali, tra cui la pandemia influenzale del 1918, la MERS, la precedente SARS, il virus Ebola e altri. L’obiettivo di questo studio è fornire dati rapidi che la comunità medica possa utilizzare per valutare la sua efficacia nell’attuale pandemia.

L'attuale autorizzazione di emergenza della FDA per CP ne consente l'uso in patologie gravi, critiche o a rischio di malattia critica, come definito dalle linee guida per l'uso suggerite dalla FDA. È stato documentato che parte della mortalità e della morbilità associata a COVID-19 è correlata alla sindrome da rilascio di citochine dovuta a una risposta immunitaria iperattivata. Il momento teorico ottimale per l’infusione di plasma convalescente è all’inizio del decorso, quando la viremia raggiunge il picco e la risposta immunitaria primaria deve ancora sopprimere adeguatamente la malattia virale [1]. Le risorse scarse durante le pandemie dovrebbero essere utilizzate per ottenere il massimo beneficio [2]. Stiamo proponendo uno studio che mira a documentare l'intervento precoce in un gruppo ad alto rischio. Una volta che queste informazioni saranno disponibili, e se si riveleranno efficaci, riteniamo che i pazienti guariti da COVID-19 saranno più facili da reclutare in altri sistemi di donazione di plasma “da comunità a comunità” come il nostro.

1. Dopo aver ottenuto il consenso informato, al medico iscritto sarà richiesto di presentare il caso al ricercatore principale per assicurarsi che soddisfi i criteri di inclusione. Lo sponsor dello studio, il Larkin Community Hospital, ha pubblicato protocolli interni relativi al monitoraggio di laboratorio raccomandato per i pazienti affetti da COVID-19, che dovrebbero essere seguiti da tutti i medici che arruolano i pazienti nello studio; queste linee guida includono: D-dimero, proteina C-reattiva, lattato deidrogenasi e livelli di ferritina (al ricovero e ogni 48 ore), emocromo completo e pannello metabolico completo (al ricovero e quotidianamente); ed elettrocardiogramma e radiografia del torace (al momento del ricovero e con cambiamenti dello stato clinico). L'emogasanalisi verrà ordinata per qualsiasi ricovero in terapia intensiva o a discrezione del medico curante.
2. Dopo aver ottenuto il consenso del paziente, ai pazienti verrà assegnato un ID studio che sarà correlato alla cartella clinica del paziente. L'elenco con gli identificatori dei pazienti sarà conservato solo dal team investigativo. Il medico ordinante non saprà a quale gruppo verrà assegnato il paziente fino a dopo l'arruolamento. I pazienti saranno stratificati per età al momento dell'arruolamento (40-64 anni, 65-79 anni, 80+ anni). I pazienti stratificati verranno quindi randomizzati utilizzando blocchi di dimensioni variabili utilizzando uno schema di randomizzazione generato elettronicamente (ad es. www.randomization.com) al gruppo di trattamento con plasma convalescente o alla terapia standard.

4. I pazienti nel braccio di trattamento riceveranno 1 unità (minimo 200 ml) di plasma convalescente compatibile ABO una volta. Le unità di plasma convalescente compatibili ABO saranno ottenute da un raccoglitore di sangue registrato o autorizzato dopo la registrazione del paziente.

5. La CP COVID-19 compatibile ABO sarà somministrata secondo le procedure ospedaliere standard e in conformità con le linee guida della FDA sull'uso del plasma convalescente. Per scopi pratici, verrà somministrata un'unità di CP compatibile ABO. Questo sarà fornito da un raccoglitore di sangue registrato o autorizzato e sarà raccolto mediante aferesi. Pre-infusione di paracetamolo (IV, PO, tramite PEG/sonda nasogastrica, rettale) e/o difenidramina (PO, IV, tramite PEG/sonda nasogastrica) a discrezione del medico curante. La durata dell'infusione richiede solitamente da 1 a 2 ore (velocità da 100 a 200 ml/ora).

6. Il COVID-19 CP verrà fornito come emocomponente sperimentale per il trattamento del COVID-19 con un'etichetta o un cartellino sulla busta che indica la presenza di anticorpi COVID-19. Il raccoglitore di sangue autorizzato o registrato seguirà la Circolare delle informazioni e i regolamenti della FDA e le considerazioni aggiuntive per il plasma convalescente sulla pagina web della FDA (https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind -o-esenzione-device-ide-process-cber/raccomandazioni-investigative-covid-19-plasma-convalescente). Prima della somministrazione verranno seguite le linee guida istituzionali locali per la somministrazione di plasma convenzionale, compresi i controlli di compatibilità ABO e lo scongelamento. Il monitoraggio delle reazioni trasfusionali avverrà come per l'infusione standard di emoderivati. Va notato che attualmente 1 campione di sangue intero congelato verrà conservato per studi futuri riguardanti i titoli anticorpali qualora dovesse diventare disponibile presso la nostra istituzione. Lo studio potrebbe a un certo punto richiedere titoli minimi di anticorpi nel sangue da prendere in considerazione per l'uso (1:160) 7. Lo studio prevede la somministrazione una tantum di CP COVID-19 abbinato ABO e i pazienti sono liberi di revocare il consenso dalla partecipazione in qualsiasi momento.

8. In caso di reazioni trasfusionali minori, la trasfusione continuerà come previsto con farmaci per mitigare la reazione (ad es. difenidramina per il prurito). Se il paziente non è in grado di tollerare la continuazione della trasfusione nonostante i farmaci, la trasfusione verrà interrotta. Se vi sono indicazioni di una reazione trasfusionale grave o sistemica, la trasfusione verrà immediatamente interrotta e lo sponsor dello studio eseguirà un'indagine per identificare e classificare il tipo di reazione (ad es. TRALI v. reazione anafilattoide v. reazione emolitica acuta) e per garantire che fosse mantenuta una procedura corretta (ad es. Digitazione e conferma dell'ABO; velocità di infusione appropriata, monitoraggio appropriato del paziente durante l’infusione).

9. I pazienti saranno seguiti nello studio fino alla dimissione, 28 giorni dopo l'arruolamento, al ritiro del consenso dallo studio o alla morte: a seconda di quale evento si verifica prima. Gli eventi avversi, inclusi ma non limitati a: reazioni trasfusionali ed esiti clinici avversi, verranno segnalati allo sponsor dello studio e all'IRB. Lo sponsor dello studio indagherà su eventuali eventi avversi per determinare se possano essere correlati al farmaco sperimentale. Se un evento avverso è ritenuto segnalabile, verrà segnalato tramite il sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA (FDAERS) (in non più di 7 giorni nel caso di casi gravi/pericolosi per la vita e in non più di 15 giorni nei casi caso di qualsiasi evento avverso).