Faza 3, otwarte, kontrolowane badanie osocza rekonwalescencji we wczesnym zakażeniu COVID-19

Na podstawie wcześniejszych badań weterynaryjnych i ludzi nad szczepionkami przeciwko koronawirusowi prawdopodobne jest, że skuteczna szczepionka pojawi się za 1–2 lata. Obecnie bada się wiele leków przeciwwirusowych, ale zdolność produkcyjna odpowiednich ilości może zająć 6–12 miesięcy od zidentyfikowania skutecznego leku. Ponadto skuteczne leki lub szczepionki mogą nie być dostępne we wszystkich krajach ze względu na obecne niedobory na arenie międzynarodowej. Z drugiej strony banki krwi dysponują dobrze rozwiniętą infrastrukturą do gromadzenia i dystrybucji osocza rekonwalescencji. Jeżeli osocze rekonwalescencyjne byłoby skuteczne w leczeniu COVID-19, byłoby dostępne znacznie szybciej i prawdopodobnie we wszystkich regionach geopolitycznych i wszystkich warstwach gospodarczych. Dlatego konieczne jest zbadanie wszystkich możliwych podejść do stosowania osocza rekonwalescencyjnego. Opierając się na innych terapiach przeciwwirusowych i wcześniejszych doświadczeniach z osoczem rekonwalescencyjnym, uważamy, że jest bardzo prawdopodobne, że wczesne zastosowanie osocza będzie skuteczniejsze w leczeniu COVID-19. Celem naszego badania jest zbadanie możliwości, że wczesne stosowanie leku jest korzystne.

Osocze rekonwalescencyjne było z powodzeniem stosowane w poprzednich epidemiach wirusowych, w tym w pandemii grypy z 1918 r., MERS, wcześniejszym SARS, wirusie Ebola i innych. Celem tego badania jest szybkie dostarczenie społeczności medycznej danych do oceny jego skuteczności w obecnej pandemii.

Obecne awaryjne zezwolenie FDA na CP pozwala na jego stosowanie w przypadku chorób ciężkich, krytycznych lub zagrożonych krytycznymi chorobami, zgodnie z sugerowanymi przez FDA wytycznymi dotyczącymi stosowania. Udokumentowano, że część śmiertelności i zachorowalności związanej z Covid-19 jest związana z zespołem uwalniania cytokin wynikającym z nadaktywnej odpowiedzi immunologicznej. Teoretycznie optymalny czas na wlew osocza w okresie rekonwalescencji to wczesny etap choroby, kiedy wiremia osiąga szczyt, a pierwotna odpowiedź immunologiczna nie jest jeszcze w stanie odpowiednio stłumić choroby wirusowej [1]. Aby osiągnąć maksymalne korzyści, należy wykorzystać ograniczone zasoby podczas pandemii [2]. Proponujemy badanie, którego celem jest udokumentowanie wczesnej interwencji w grupie wysokiego ryzyka. Wierzymy, że gdy te informacje będą dostępne i jeśli okażą się skuteczne, łatwiej będzie rekrutować pacjentów, którzy wyzdrowieli z Covid-19, do innych systemów dawstwa osocza „od społeczności do społeczności”, takich jak nasz.

1. Po uzyskaniu świadomej zgody lekarz rejestrujący będzie zobowiązany przedstawić przypadek głównemu badaczowi, aby upewnić się, że spełnia on kryteria włączenia. Sponsor badania Larkin Community Hospital opublikował wewnętrzne protokoły dotyczące zalecanego monitorowania laboratoryjnego pacjentów z COVID-19, których powinni przestrzegać wszyscy lekarze włączający pacjentów do badania; wytyczne te obejmują: D-dimer, białko C-reaktywne, dehydrogenazę mleczanową i poziom ferrytyny (przy przyjęciu i co 48 godzin), pełną morfologię krwi i pełny panel metaboliczny (przy przyjęciu i codziennie); oraz elektrokardiogram i RTG klatki piersiowej (przy przyjęciu i przy zmianach stanu klinicznego). Gazometrię krwi tętniczej zleca się przy każdym przyjęciu na oddział intensywnej terapii lub według uznania lekarza prowadzącego.
2. Po uzyskaniu zgody pacjenta, pacjentowi zostanie przydzielony identyfikator badania, który będzie powiązany z dokumentacją medyczną pacjenta. Lista zawierająca identyfikatory pacjentów będzie przechowywana wyłącznie przez zespół dochodzeniowy. Lekarz zlecający nie będzie wiedział, do której grupy zostanie przydzielony pacjent, dopiero po dokonaniu rejestracji. Pacjenci będą stratyfikowani według wieku w momencie włączenia do badania (40–64 lata, 65–79 lat, 80+ lat). Stratyfikowani pacjenci zostaną następnie randomizowani przy użyciu bloków o zmiennej wielkości i z wykorzystaniem elektronicznie generowanego schematu randomizacji (np. www.randomizacja.com) albo do grupy otrzymującej rekonwalescencyjne leczenie osoczem, albo do standardowej opieki.

4. Pacjenci w ramieniu terapeutycznym otrzymają jednorazowo 1 jednostkę (minimum 200 ml) osocza rekonwalescencji zgodnego z ABO. Jednostki osocza rekonwalescencyjnego zgodne z ABO zostaną uzyskane od zarejestrowanego lub licencjonowanego zbieracza krwi po rejestracji pacjenta.

5. Zgodna z ABO CP COVID-19 będzie podawana zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi i zgodnie z wytycznymi FDA dotyczącymi stosowania osocza rekonwalescencji. Ze względów praktycznych zostanie podana jedna jednostka CP zgodnego z ABO. Zostanie ona dostarczona przez zarejestrowanego lub licencjonowanego zbieracza krwi i zostanie pobrana metodą aferezy. Przed infuzją acetaminofen (IV, doustnie, przez PEG/sondę nosowo-żołądkową, doodbytniczo) i/lub difenhydraminę (PO, dożylnie, przez PEG/sondę nosowo-żołądkową) według uznania lekarza prowadzącego. Czas trwania infuzji wynosi zwykle od 1 do 2 godzin (szybkość od 100 do 200 ml/godz.).

6. COVID-19 CP będzie dostarczany jako badany produkt krwiowy do leczenia COVID-19, z etykietą lub przywieszką na torbie wskazującą na obecność przeciwciał przeciwko COVID-19. Licencjonowany lub zarejestrowany pobieracz krwi będzie postępował zgodnie z Okólnikiem informacyjnym i przepisami FDA oraz dodatkowymi uwagami dotyczącymi osocza rekonwalescencji zamieszczonymi na stronie internetowej FDA (https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind -lub-device-exemtion-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma). Przed podaniem będą przestrzegane lokalne wytyczne instytucjonalne dotyczące konwencjonalnego podawania osocza, łącznie z kontrolą zgodności ABO i rozmrażaniem. Monitorowanie reakcji na transfuzję będzie przebiegać w taki sam sposób, jak w przypadku standardowego wlewu produktów krwiopochodnych. Należy zauważyć, że obecnie 1 próbka zamrożonej krwi pełnej będzie przechowywana do badań w przyszłości pod kątem miana przeciwciał, jeśli będą one dostępne w naszej instytucji. W pewnym momencie badanie może wymagać rozważenia minimalnego miana przeciwciał w produkcie krwiopochodnym (1:160) 7. Badanie obejmuje jednorazowe podanie CP Covid-19 CP dopasowanego pod względem ABO, a pacjenci mogą wycofać zgodę od udziału w dowolnym momencie.

8. W przypadku niewielkich reakcji po przetoczeniu, transfuzja będzie kontynuowana zgodnie z planem, z podaniem leków łagodzących reakcję (np. difenhydramina na świąd). Jeżeli pacjent nie toleruje kontynuowania transfuzji pomimo leczenia, transfuzja zostanie wstrzymana. Jeśli pojawią się jakiekolwiek oznaki ciężkiej lub ogólnoustrojowej reakcji na transfuzję, transfuzja zostanie natychmiast wstrzymana, a sponsor badania przeprowadzi badanie w celu zidentyfikowania i sklasyfikowania rodzaju reakcji (np. TRALI v. reakcja anafilaktoidalna v. ostra reakcja hemolityczna), a także zapewnienie prawidłowego postępowania (np. Wpisanie i potwierdzenie PA; odpowiednią szybkość infuzji, odpowiednie monitorowanie pacjenta podczas infuzji).

9. Pacjenci będą obserwowani w badaniu aż do wypisu, 28 dni od włączenia do badania, wycofania zgody na badanie lub śmierci: w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Zdarzenia niepożądane, w tym między innymi: reakcje na transfuzję i niekorzystne wyniki kliniczne, zostaną zgłoszone sponsorowi badania i IRB. Sponsor badania zbada wszelkie zdarzenia niepożądane, aby ustalić, czy mogą one mieć związek z badanym lekiem. Jeżeli zdarzenie niepożądane zostanie uznane za podlegające zgłoszeniu, zostanie ono zgłoszone za pośrednictwem systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA (FDAERS) (w ciągu nie więcej niż 7 dni w przypadku przypadków ciężkich/zagrażających życiu i nie dłużej niż 15 dni w przypadku w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego).