Fase 3 åbent kontrolleret forsøg med rekonvalescent plasma ved tidlig COVID-19-infektion

Baseret på tidligere veterinære og humane undersøgelser af coronavirus-vacciner er det sandsynligt, at en effektiv vaccine er 1-2 år væk. Flere antivirale lægemidler er i øjeblikket ved at blive undersøgt, men fremstillingskapacitet af passende mængder kan være 6-12 måneder fra identifikation af et effektivt lægemiddel. Derudover er effektive lægemidler eller en vaccine muligvis ikke tilgængelige for alle lande på grund af den nuværende internationale mangel. Omvendt har blodbanker en veletableret infrastruktur til indsamling og distribution af rekonvalescent plasma. Hvis rekonvalescent plasma er effektivt til behandling af COVID-19, ville det være tilgængeligt meget hurtigere og sandsynligvis være tilgængeligt i alle geopolitiske regioner og alle økonomiske lag. Derfor er det bydende nødvendigt at studere alle mulige tilgange til brugen af ​​rekonvalescent plasma. Baseret på andre antivirale terapier og tidligere erfaringer med rekonvalescent plasma, mener vi, at det er meget sandsynligt, at tidlig brug af plasma vil være mere tilbøjelig til at være effektiv som terapi ved COVID-19. Vores undersøgelse er designet til at undersøge muligheden for, at tidlig brug er gavnlig.

Rekonvalescent plasma er blevet brugt med succes i tidligere virale udbrud, herunder 1918 influenzapandemi, MERS, tidligere SARS, Ebola-virus og andre. Målet med denne undersøgelse er at levere hurtige data, som det medicinske samfund kan bruge til at evaluere dets effektivitet i den nuværende pandemi.

Den nuværende FDA-nødautorisation for CP tillader dets brug ved alvorlige, kritiske eller i risikozonen for kritisk sygdom som defineret af FDA's foreslåede retningslinjer for brug. Det er blevet dokumenteret, at noget af dødeligheden og morbiditeten forbundet med COVID-19 er relateret til cytokinfrigivelsessyndromet på grund af en overaktiveret immunrespons. Det teoretisk optimale tidspunkt for rekonvalescent plasmainfusion er tidligt i forløbet, hvor viræmi topper, og det primære immunrespons endnu ikke har undertrykt virussygdommen tilstrækkeligt [1]. Knappe ressourcer under pandemier bør udnyttes for at opnå maksimal fordel [2]. Vi foreslår en undersøgelse, som har til formål at dokumentere tidlig indsats i en højrisikogruppe. Når først denne information er tilgængelig, og hvis den viser sig at være effektiv, tror vi, at COVID-19-frivillige patienter vil være nemmere at rekruttere til andre "fra samfund til samfund" plasmadonationssystemer som vores.

1. Efter informeret samtykke er indhentet, vil den indskrivende læge blive bedt om at fremlægge sagen for den primære investigator for at sikre, at de opfylder inklusionskriterierne. Forsøgssponsoren Larkin Community Hospital har offentliggjort interne protokoller vedrørende den anbefalede laboratoriemonitorering for COVID-19-patienter, som bør følges af alle læger, der indskriver patienter i forsøget; disse retningslinjer omfatter: D-dimer, C-reaktivt protein, lactatdehydrogenase og ferritinniveau (ved indlæggelse og hver 48. time), fuldstændig blodtælling og omfattende metabolisk panel (ved indlæggelse og dagligt); og elektrokardiogram og røntgen af ​​thorax (ved indlæggelse og med ændringer i klinisk status). Arteriel blodgas vil blive bestilt til enhver intensiv indlæggelse eller efter den behandlende læges skøn.
2. Efter at have indhentet patientens samtykke, vil patienter blive tildelt et undersøgelses-id, som vil korrelere med patientens journal. Listen med patientidentifikatorer opbevares kun af undersøgelsesteamet. Den bestillende læge ved først efter tilmeldingen, hvilken gruppe patienten vil blive tildelt. Patienterne vil blive stratificeret efter alder på tidspunktet for indskrivning (40-64 år, 65-79 år, 80+ år). De stratificerede patienter vil derefter blive randomiseret ved hjælp af variable blokstørrelser ved hjælp af et elektronisk genereret randomiseringsskema (f. www.randomization.com) til enten rekonvalescent plasmabehandlingsgruppe eller standardbehandling.

4. Patienter i behandlingsarmen vil modtage 1 enhed (minimum 200 ml) ABO-kompatibelt rekonvalescent plasma én gang. ABO-kompatible rekonvalescerende plasmaenheder vil blive anskaffet fra en registreret eller autoriseret blodopsamler efter registrering af patienten.

5. ABO-kompatibel COVID-19 CP vil blive administreret i overensstemmelse med standard hospitalsprocedurer og i overensstemmelse med FDA-vejledningen om brug af rekonvalescent plasma. Af praktiske årsager vil en enhed ABO-kompatibel CP blive administreret. Dette vil blive leveret af en registreret eller autoriseret blodopsamler og vil blive indsamlet ved aferese. Pre-infusion acetaminophen (IV, PO, via PEG/nasogastrisk sonde, rektal) og/eller diphenhydramin (PO, IV, via PEG/nasogastrisk sonde) efter den behandlende læges skøn. Varigheden af ​​infusionen vil normalt tage 1 til 2 timer (hastighed på 100 til 200 ml/time).

6. COVID-19 CP vil blive leveret som et forsøgsblodprodukt til behandling af COVID-19 med enten en etiket eller et bindemærke på posen, der angiver tilstedeværelsen af ​​COVID-19 antistoffer. Den licenserede eller registrerede blodopsamler vil følge informationscirkulæret og FDA's regler og de yderligere overvejelser for rekonvalescent plasma på FDA's hjemmeside (https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind -or-device exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-reconvalescent-plasma). Lokale institutionelle retningslinjer for konventionel plasmaadministration vil blive fulgt før administration, herunder ABO-kompatibilitetstjek og optøning. Monitorering for transfusionsreaktioner vil ske på samme måde som for standardblodproduktinfusion. Det skal bemærkes, at der i øjeblikket vil blive opbevaret 1 retentionsprøve af frosset fuldblod til undersøgelse i fremtiden vedrørende antistoftitere, hvis det bliver tilgængeligt på vores institution. Undersøgelsen kan på et tidspunkt kræve minimumstitre af antistof i blodproduktet for at blive overvejet til brug (1:160) 7. Undersøgelsen involverer engangsadministration af ABO matchet COVID-19 CP, og patienter kan frit trække samtykke tilbage fra deltagelse til enhver tid.

8. I tilfælde af mindre transfusionsreaktioner vil transfusionen fortsætte som planlagt med medicin for at afbøde reaktionen (f.eks. diphenhydramin mod kløe). Hvis patienten ikke kan tåle fortsat transfusion på trods af medicinering, vil transfusionen blive standset. Hvis der er indikationer på en alvorlig eller systemisk transfusionsreaktion, vil transfusionen blive standset øjeblikkeligt, og forsøgssponsoren vil undersøge en undersøgelse for at identificere og klassificere typen af ​​reaktion (f.eks. TRALI v. anafylaktoid reaktion v. akut hæmolytisk reaktion) samt for at sikre korrekt procedure blev opretholdt (f.eks. ABO-tastning og bekræftelse; passende infusionshastighed, passende patientovervågning under infusion).

9. Patienternes vil blive fulgt i undersøgelsen indtil udskrivelse, 28 dage efter indskrivning, tilbagetrækning af samtykke fra forsøg eller død: alt efter hvad der sker tidligst. Bivirkninger, herunder men ikke begrænset til: transfusionsreaktioner og uønskede kliniske resultater vil blive rapporteret til forsøgssponsoren og IRB. Forsøgssponsoren vil undersøge eventuelle bivirkninger for at afgøre, om de kan være relateret til forsøgslægemidlet. Hvis en uønsket hændelse anses for at kunne rapporteres, vil den blive rapporteret via FDA Adverse Event Reporting System (FDAERS) (i højst 7 dage i tilfælde af alvorlige/livstruende tilfælde og i højst 15 dage i i tilfælde af en uønsket hændelse).