Offene kontrollierte Phase-3-Studie mit Rekonvaleszenzplasma bei früher COVID-19-Infektion

Basierend auf früheren Veterinär- und Humanstudien zu Coronavirus-Impfstoffen ist es wahrscheinlich, dass ein wirksamer Impfstoff 1–2 Jahre entfernt ist. Derzeit werden mehrere antivirale Medikamente untersucht, aber die Herstellung ausreichender Mengen kann bis zur Identifizierung eines wirksamen Medikaments noch sechs bis zwölf Monate dauern. Darüber hinaus stehen wirksame Medikamente oder ein Impfstoff aufgrund der aktuellen internationalen Engpässe möglicherweise nicht allen Ländern zur Verfügung. Umgekehrt verfügen Blutbanken über eine gut ausgebaute Infrastruktur für die Sammlung und Verteilung von Rekonvaleszenzplasma. Wenn Rekonvaleszenzplasma bei der Behandlung von COVID-19 wirksam ist, wäre es viel schneller zugänglich und wahrscheinlich in allen geopolitischen Regionen und allen Wirtschaftsschichten verfügbar. Daher ist es unbedingt erforderlich, alle möglichen Ansätze für die Verwendung von Rekonvaleszenzplasma zu untersuchen. Basierend auf anderen antiviralen Therapien und früheren Erfahrungen mit Rekonvaleszenzplasma halten wir es für sehr wahrscheinlich, dass ein früher Einsatz von Plasma als Therapie bei COVID-19 eher wirksam sein wird. Unsere Studie soll die Möglichkeit untersuchen, dass eine frühzeitige Nutzung von Vorteil ist.

Rekonvaleszentenplasma wurde bei früheren Virusausbrüchen erfolgreich eingesetzt, darunter bei der Grippepandemie von 1918, MERS, früherem SARS, dem Ebolavirus und anderen. Ziel dieser Studie ist es, schnelle Daten bereitzustellen, anhand derer die medizinische Gemeinschaft ihre Wirksamkeit in der aktuellen Pandemie bewerten kann.

Die aktuelle FDA-Notfallzulassung für CP erlaubt den Einsatz bei schweren, kritischen oder gefährdeten Erkrankungen gemäß den von der FDA empfohlenen Anwendungsrichtlinien. Es wurde dokumentiert, dass ein Teil der mit COVID-19 verbundenen Mortalität und Morbidität mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom aufgrund einer überaktivierten Immunantwort zusammenhängt. Der theoretisch optimale Zeitpunkt für die Infusion von Rekonvaleszenzplasma liegt früh im Verlauf, wenn die Virämie ihren Höhepunkt erreicht und die primäre Immunantwort die Viruserkrankung noch nicht ausreichend unterdrückt hat [1]. Knappe Ressourcen während Pandemien sollten genutzt werden, um den größtmöglichen Nutzen zu erzielen [2]. Wir schlagen eine Studie vor, die darauf abzielt, frühzeitige Interventionen in einer Hochrisikogruppe zu dokumentieren. Sobald diese Informationen verfügbar sind und sich als wirksam erweisen, glauben wir, dass von COVID-19 genesene Patienten leichter für andere „von Gemeinde zu Gemeinde“-Plasmaspendesysteme wie unseres rekrutiert werden können.

1. Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt wurde, muss der einschreibende Arzt den Fall dem Hauptprüfer vorlegen, um sicherzustellen, dass er die Einschlusskriterien erfüllt. Der Sponsor der Studie, das Larkin Community Hospital, hat interne Protokolle zur empfohlenen Laborüberwachung für COVID-19-Patienten veröffentlicht, die von allen Ärzten befolgt werden sollten, die Patienten in die Studie aufnehmen. Zu diesen Richtlinien gehören: D-Dimer, C-reaktives Protein, Laktatdehydrogenase und Ferritinspiegel (bei Aufnahme und alle 48 Stunden), großes Blutbild und umfassende Stoffwechselanalyse (bei Aufnahme und täglich); und Elektrokardiogramm und Röntgenaufnahme des Brustkorbs (bei der Aufnahme und mit Änderungen im klinischen Status). Arterielle Blutgasmessungen werden bei jeder Aufnahme auf die Intensivstation oder nach Ermessen des behandelnden Arztes angeordnet.
2. Nach Einholung der Einwilligung des Patienten wird den Patienten eine Studien-ID zugewiesen, die mit der Krankenakte des Patienten korreliert. Die Liste mit den Patientenidentifikatoren wird nur vom Untersuchungsteam geführt. Erst nach der Einschreibung erfährt der anordnende Arzt, welcher Gruppe der Patient zugeordnet wird. Die Patienten werden zum Zeitpunkt der Aufnahme nach Alter geschichtet (40–64 Jahre, 65–79 Jahre, 80+ Jahre). Die stratifizierten Patienten werden dann unter Verwendung variabler Blockgrößen mithilfe eines elektronisch generierten Randomisierungsschemas (z. B. www.randomization.com) entweder in die Rekonvaleszenten-Plasmabehandlungsgruppe oder in die Standardversorgung.

4. Patienten im Behandlungsarm erhalten einmalig 1 Einheit (mindestens 200 ml) ABO-kompatibles Rekonvaleszenzplasma. ABO-kompatible Rekonvaleszentenplasmaeinheiten werden nach der Registrierung des Patienten von einem registrierten oder lizenzierten Blutsammler bezogen.

5. ABO-kompatibles COVID-19 CP wird gemäß den Standardverfahren des Krankenhauses und in Übereinstimmung mit den FDA-Richtlinien zur Verwendung von Rekonvaleszenzplasma verabreicht. Aus praktischen Gründen wird eine Einheit ABO-kompatibles CP verabreicht. Dieses wird von einem registrierten oder lizenzierten Blutsammler bereitgestellt und durch Apherese gesammelt. Paracetamol vor der Infusion (IV, PO, über PEG/Nasensonde, rektal) und/oder Diphenhydramin (PO, IV, über PEG/Nasensonde) nach Ermessen des behandelnden Arztes. Die Infusionsdauer beträgt normalerweise 1 bis 2 Stunden (Rate 100 bis 200 ml/h).

6. COVID-19 CP wird als Prüfblutprodukt zur Behandlung von COVID-19 mit einem Etikett oder einem Anhängeetikett auf dem Beutel geliefert, das auf das Vorhandensein von COVID-19-Antikörpern hinweist. Der lizenzierte oder registrierte Blutsammler befolgt das Informationsrundschreiben und die FDA-Vorschriften sowie die zusätzlichen Überlegungen zu Rekonvaleszenzplasma auf der Webseite der FDA (https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind -or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma). Vor der Verabreichung werden die örtlichen institutionellen Richtlinien für die konventionelle Plasmaverabreichung befolgt, einschließlich ABO-Kompatibilitätsprüfungen und Auftauen. Die Überwachung auf Transfusionsreaktionen erfolgt auf die gleiche Weise wie bei der Standardinfusion von Blutprodukten. Bitte beachten Sie, dass derzeit 1 Rückstellprobe gefrorenen Vollbluts für zukünftige Untersuchungen hinsichtlich der Antikörpertiter aufbewahrt wird, falls diese in unserer Einrichtung verfügbar sein sollten. Die Studie kann zu einem bestimmten Zeitpunkt erfordern, dass Mindesttiter an Antikörpern im Blutprodukt für die Verwendung in Betracht gezogen werden (1:160) 7. Die Studie beinhaltet die einmalige Verabreichung von ABO, das mit COVID-19 CP übereinstimmt, und es steht den Patienten frei, ihre Einwilligung zu widerrufen von der Teilnahme jederzeit ausgeschlossen.

8. Bei geringfügigen Transfusionsreaktionen wird die Transfusion wie geplant mit Medikamenten zur Abschwächung der Reaktion (z. B. Diphenhydramin gegen Pruritis). Wenn der Patient die weitere Transfusion trotz medikamentöser Behandlung nicht verträgt, wird die Transfusion abgebrochen. Wenn es Hinweise auf eine schwere oder systemische Transfusionsreaktion gibt, wird die Transfusion sofort gestoppt und eine Untersuchung durch den Studiensponsor durchgeführt, um die Art der Reaktion zu identifizieren und zu klassifizieren (z. B. TRALI vs. anaphylaktoide Reaktion vs. akute hämolytische Reaktion) sowie um sicherzustellen, dass das ordnungsgemäße Verfahren eingehalten wurde (z. B. ABO-Eingabe und -Bestätigung; angemessene Infusionsrate, angemessene Patientenüberwachung während der Infusion).

9. Die Patienten werden in der Studie bis zur Entlassung, 28 Tage nach der Einschreibung, dem Widerruf der Einwilligung aus der Studie oder dem Tod beobachtet: je nachdem, was früher eintritt. Unerwünschte Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Transfusionsreaktionen und unerwünschte klinische Ergebnisse, werden dem Studiensponsor und dem IRB gemeldet. Der Sponsor der Studie untersucht alle unerwünschten Ereignisse, um festzustellen, ob sie möglicherweise mit dem Prüfpräparat zusammenhängen. Wenn ein unerwünschtes Ereignis als meldepflichtig erachtet wird, wird es über das FDA Adverse Event Reporting System (FDAERS) gemeldet (in nicht mehr als 7 Tagen bei schweren/lebensbedrohlichen Fällen und in nicht mehr als 15 Tagen im Falle schwerwiegender/lebensbedrohlicher Fälle). im Falle eines unerwünschten Ereignisses).