Hodnocení charakteristik a nákladů na herpes zoster u populace s rakovinou.

Odůvodnění

U pacientů s rakovinou je pravděpodobnější, že se u nich vyvine pásový opar (HZ) 1, stejně jako reaktivace po první epizodě, komplikace, jako je kožní infekce, postherpetická neuralgie, ztráta zraku (oční postižení) a těžké formy onemocnění (diseminovaná, encefalitida). Další relevantní důsledky, které je třeba zmínit: 1) akutní epizoda HZ znamená odložení2 současné léčby rakoviny, což může ovlivnit šance na vyléčení/kontrolu rakoviny; 2) ve srovnání s běžnou populací je větší potřeba hospitalizace3; 3) postherpetická neuralgie může být velkým zhoršením kvality života a výkonnostního stavu4. Kromě toho epizody HZ v onkologické populaci generují vysoké náklady na úhradu zdrojů za léčbu akutních epizod a jejich následků5. Léčba HZ je založena na použití antivirotik a analgetik pro postherpetickou neuralgii. Pro prevenci epizody existují dva typy vakcín: 1) živá atenuovaná vakcína proti herpes zoster je dostupná v Brazílii pro použití v soukromé síti od roku 2008, ale onkologická populace (imunokompromitovaná) nebo osoby mladší 60 let nejsou způsobilé; 2) V srpnu 2021 byla ANVISA schválena HZ rekombinantní vakcína6,7 pro imunokompromitované pacienty starší 18 let; tato vakcína je k dispozici na soukromých očkovacích klinikách od června 2022. Lepší pochopení výskytu onemocnění, hospitalizace, rozvoje postherpetické neuralgie a nákladů na zdroje financování může zvýšit povědomí o dopadu očkování na onkologickou populaci.

Cíle

Primární cíle

Odhadnout prevalenci HZ ve studované populaci podle typu, topografie a stadia rakoviny.

Odhadnout procento hospitalizací ve studované populaci.

Odhadnout nemocniční náklady vyplývající z hospitalizací pro různé zdroje plateb: Národní systém veřejného zdraví (SUS – Unified Health System), zdravotničtí operátoři a soukromý zdroj (pacient);

Sekundární cíle

Popište časovou korelaci mezi výskytem epizody HZ a probíhající onkologickou terapií (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, operace v posledních 90 dnech) pro stanovení časové osy výskytu HZ během onkologické cesty;

2.2.2. Odhadněte výskyt neuropatické bolesti v této populaci;

2.2.3. Odhadněte dopad epizody na oddálení léčby rakoviny;

2.2.4. Odhadněte prevalenci recidivy do jednoho roku od počáteční epizody.

3. Metody

3.1. Studovat design

Navrhujeme retrospektivní deskriptivní studii epizod HZ, které se vyskytly u onkologické populace navštěvované v AC Camargo Cancer Center mezi zářím 2019 a srpnem 2022. AC Camargo Cancer Center je soukromá nemocnice ve městě São Paulo - Brazílie, specializovaná na léčbu rakoviny, která ročně provede kolem 23 000 návštěv. Náklady na nemocnice byly v roce 2022 financovány přibližně z 85 % zdravotními pojišťovnami, z 10 % Národní zdravotní službou (SUS) a z 5 % soukromě. Zařazení pacientů bude probíhat dvěma způsoby: 1) vyhledávání v elektronické zdravotnické dokumentaci o docházkách v období 2019 září až 2022 srpen, do kterých je zařazena HZ MKN - 10 (Tabulka 1) (Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů). mezi diagnózami; 2) prostřednictvím interních záznamů z nemocničního infekčního sektoru pacientů, kteří zůstali v tomto období v kontaktu a/nebo aerosolovém preventivním opatření podle hypotézy HZ. Po počátečním výběru bude provedeno podrobné vyhledávání zmínek o diagnóze HZ v lékařském vývoji, aby se potvrdilo zařazení. Diagnostika HZ je klinická a je založena na bolestivých, polymorfních, akutních kožních lézích složených z makul, papul, váčků a krust v různém stádiu vývoje, postihující ohraničené dermatomy nebo diseminované (když postihuje dva a více dermatomů).

Vybrané případy budou podrobeny následujícímu sběru dat:

3.1.1. Demografická data;

3.1.2 Typ rakoviny (hematologický nebo solidní tumor – topografie solidního tumoru jako: centrální nervový systém, kůže, hlava a krk, hrudník/plíce, prsa, gastrointestinální trakt, močové cesty, sarkomy, kostní tumory) a stádium (TNM Staging System)8 ;

3.1.3. Pokračující modalita onkologické léčby - chemoterapie, radioterapie, imunoterapie a operace prováděné do jednoho roku před přijetím do nemocnice; v případě hematologických malignit, pokud pacient podstoupil transplantaci kostní dřeně; jedinci, kteří nedostávají žádnou metodu onkologické terapie, budou klasifikováni jako dosud neléčená nebo paliativní péče. Jedinci podrobení více než jedné léčebné modalitě budou seskupeni podle nalezených kombinací.

3.1.4. Závažnost epizody HZ (lokální onemocnění nebo diseminované postižení očí nebo centrálního nervového systému);

3.1.5. Lékařské poplatky a fixní nemocniční náklady související s návštěvou na oddělení urgentního příjmu a hospitalizací; ambulantní náklady nebudou zahrnuty;

3.1.6. Zdravotní záznamy týkající se rozpisu onkologických terapií (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie a operace) a záznamy o změnách nebo odkladech léčby po akutní epizodě HZ - aby se zabránilo zkreslení, budou do této analýzy zahrnuty pouze případy, ve kterých je HZ jediná komplikace hlášená v období;

3.1.7. Záznamy přetrvávající neuropatické bolesti tři měsíce po počáteční epizodě HZ;

3.1.8. Záznamy o opakování HZ po roce.

3.2. Studijní populace

Dospělá populace s rakovinou (solidní nádor nebo hematologické malignity) z Ac Camargo Cancer Center, São Paulo - Brazílie.

3.2.1. Kritéria pro zařazení.

Pacienti ve věku 18 let a starší

Nástup do AC Camargo Cancer Center mezi 2019 zářím a 2022 srpnem na pohotovosti a/nebo lůžkovém oddělení, včetně jednotky intenzivní péče

Akutní epizoda herpes zoster nebo recidiva (viz bod 5.1. pro kódy ICD-10).

Akutní epizoda HZ je klinicky definována jako bolestivé, polymorfní, akutní kožní léze složené z makul, papul, váčků a krust v různých stádiích vývoje, postihující ohraničené dermatomy nebo diseminované (když postihuje dva nebo více dermatomů).

Recidiva HZ je definována jako jakýkoli výskyt HZ, ke kterému dojde po počáteční epizodě.

Aktivní rakovina je definována jako: diagnóza lokální, regionálně pokročilé nebo metastatické rakoviny; naivní, v posledním roce dostávali onkologickou terapii nebo paliativní péči.

Kritéria vyloučení.

Věk do 18 let

Absence průkazu onkologického onemocnění: případy klasifikované jako kompletní remise nebo bez průkazu onkologického onemocnění (alespoň jeden rok bez jakékoli onkologické léčby)

3.2.3. Vzorkování

Odhaduje se, že do studie bude zahrnuto 150 jedinců prostřednictvím vhodného vzorkování prostřednictvím všech dostupných přehledů grafů.

Koncové body studie

3.3.1. Primární cíl: profil výskytu HZ v onkologické populaci léčené v brazilském onkologickém centru.

3.3.2. Sekundární cílové parametry: odhad nemocničních nákladů na HZ; odhadnout dopad na změnu nebo oddálení plánování léčby u pacientů s rakovinou.

3.4. Sběr dat.

Data budou shromažďována z elektronického lékařského záznamu Tasy Philips. Analýza dat bude provedena pomocí dat exportovaných do softwaru IBM SPSS Statistics verze 28.

3.5. Analýza.

3.5.1. Analýza nákladů

U hospitalizovaných pacientů se vypočítá průměrný a průměrný příjem na pacienta/den. Rozhodli jsme se používat „za den“, abychom snížili dopad pacientů, kteří mají delší pobyt. U pacientů, kteří nejsou hospitalizováni (docházky na pohotovost) použijeme průměrný a průměrný výnos na pacienta. Náklady budou uvedeny v amerických dolarech.

3.5.2. Statistická analýza.

Bodová prevalence se vypočítá takto:

Vzorec:

Bodová prevalence = celkový počet případů HZ za časové období/ celkový počet všech pacientů za časové období (za rok). Celkový počet pacientů bude „spádová populace“ neboli onkologičtí pacienti docházející do nemocnice každý rok

Z hlediska časové korelace nebo incidence budou při výpočtu času zohledněny termíny související se schématem onkologické léčby (chemoterapie, radioterapie, imunoterapie a operace), data záznamů o změnách nebo odkladech léčby po akutní epizodě HZ, data záznamy přetrvávající neuropatické bolesti tři měsíce po počáteční epizodě HZ a data záznamů recidivy HZ po jednom roce.

Aby se předešlo zkreslení výskytu, budou zahrnuti všichni jedinci s diagnózou HZ v období (podle kritérií zařazení) nezávisle na stadiu (těžké nebo mírné onemocnění) onkologického onemocnění.

Použijeme instrumentální proměnné ke kontrole zmatků, jako je typ a stádium rakoviny, topografie nádoru. Instrumentální proměnná je faktor, který je spojen se zájmovou expozicí (často determinantem zájmové expozice), takže pokud kategorizujeme studovanou populaci podle různých úrovní instrumentální proměnné, budou mít tyto kategorie různé úrovně expozice. zájem. Důležitou podmínkou však je, že instrumentální proměnná není přímo spojena s výsledkem nebo nepřímo spojena s výsledkem jinými proměnnými, než je zájmová expozice. Jsou-li tyto požadavky splněny a riziko výsledku studie se mezi skupinami s různými úrovněmi instrumentální proměnné liší, lze tuto odchylku vysvětlit pouze rozdílem v zájmových úrovních expozice mezi skupinami nebo náhodou. Vzhledem k tomu, že instrumentální proměnná nesouvisí s výsledkem, kromě expozice, je odstraněno i neznámé zaměňování.

Pro spojité numerické proměnné budeme počítat míry centrální tendence, tedy průměry (směrodatná odchylka) nebo mediány (rozsah a mezikvartil rozsahu).

K testování normality spojitých proměnných použijeme Kolmogorovův-Smirnovův test a Shapiro-Wilkův test. Studentův t test nebo ANOVA se použije k porovnání průměrů mezi 2 nebo více skupinami. Pro proměnné, které nesplňují požadavky normálního rozdělení, použijeme Mann-Whitneyho test pro dvě skupiny a Kuskal-Wallisův test pro tři a více skupin. U kategoriálních proměnných bude při porovnávání každé skupiny procento nebo riziko hodnoceno pomocí chí-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu. Ke kontrole zmatku použijeme instrumentální proměnné. Instrumentální proměnná je faktor, který je spojen se zájmovou expozicí (často determinantem zájmové expozice), takže pokud kategorizujeme studovanou populaci podle různých úrovní instrumentální proměnné, budou mít tyto kategorie různé úrovně expozice. zájmu. . Důležitou podmínkou však je, že instrumentální proměnná není přímo spojena s výsledkem nebo nepřímo spojena s výsledkem prostřednictvím jiných proměnných, než je zájmová expozice. Jsou-li tyto požadavky splněny a riziko výsledku studie se mezi skupinami s různými úrovněmi instrumentální proměnné liší, lze tuto odchylku vysvětlit pouze rozdílem v zájmových úrovních expozice mezi skupinami nebo náhodou. Vzhledem k tomu, že instrumentální proměnná nesouvisí s výsledkem, kromě expozice, je odstraněno i neznámé zaměňování.

Jednorozměrná a vícerozměrná logistická regrese bude také provedena za účelem výpočtu asociace a odhadu rizika-OR s příslušným intervalem spolehlivosti-CI/95 %. Hodnoty P budou považovány za významné, když <0,05. Poté vybereme proměnné pro regresní modely

• Pečlivá analýza kategorií - kontingenční tabulka 2x2 - bez resetovaných buněk.
• Kvantitativní nezávislá proměnná bude kategorizována s hraničním bodem z literatury.
• Chí-kvadrát test - p<0,20 - UNIVARIATE - zvyšující se vstupní pořadí p-hodnoty, pro vícerozměrnou regresi.

3.5 Studium chování, managementu a etiky

Diagnózu herpes zoster lze u většiny pacientů stanovit na základě anamnézy a klasického dermatomálního vzhledu vyrážky (bolestivé, polymorfní, akutní kožní léze složené z makul, papul, váčků a krust v různých stádiích vývoje, postihující ohraničené dermatomy popř. diseminovaný (když postihuje dva nebo více dermatomů). Varicella-zoster DNA PCR nástroje mohou být použity pro potvrzení u pacientů s atypickými klinickými projevy; ze všech klinických vzorků je výtěžnost prvních vezikulárních lézí největší. Pokud nelze získat vezikulární tekutinu, další přijatelné alternativy zahrnují škrábání z lézí, strupy, biopsii tkáně, sliny, mozkomíšní mok (CSF) a krev. V Brazílii nejsou molekulární metody široce dostupné. V Ac Camargo je tento diagnostický nástroj k dispozici za vysokou přidanou cenu (není hrazen zdravotními pojišťovnami) a není běžně používán, pouze výjimečně, když klinický aspekt není typický a existují diagnostické pochybnosti9.

V Ac Camargo Cancer Center (výzkumné centrum) jsou informace elektronické. PI povede extrakci dat a správu této studie. Anonymizovaná agregovaná data pacientů HZ budou extrahována z databází lékařských tabulek po časovém rámci studie. Integrita dat bude zachována během procesu extrakce dat zavedením procesu zajištění kvality, aby se předešlo chybějícím datům. Tato studie bude splňovat všechny platné zákony týkající se soukromí účastníků a hlavní zásady Helsinské deklarace. Nedojde k žádnému přímému kontaktu se subjektem nebo primárnímu sběru údajů o jednotlivých subjektech. Výsledky studie budou ve formě tabulky a souhrnné analýzy, které vynechají identifikaci subjektu; proto není nutný informovaný souhlas. Žádné publikace a zprávy nebudou obsahovat identifikátory předmětu. Studie bude předložena k posouzení a schválení ICE/IRB a bude předložena Plataforma Brasil, národní a jednotné základně záznamů o výzkumu zahrnujícím lidské bytosti pro celý systém etických komisí pro výzkum, který formuluje různé primární zdroje informací o výzkumu. zahrnující lidské bytosti v Brazílii.

3.6. Omezení

Pacienti s rakovinou mají obvykle mnoho klinických interkurencií, což může znesnadnit přiřazení zpoždění v onkologickém plánu epizodě HZ. Nedostatky v registru MKN ve zdravotnické dokumentaci mohou omezit zařazení předmětů.

Šíření dat

Máme v úmyslu šířit výsledky studie do vědecké komunity zveřejněním studie v prohledávatelné, recenzované vědecké literatuře do 12 měsíců od dokončení analýzy. Výsledky hodláme šířit na kongresech, jako je Brazilský infektologický kongres, a také na mezinárodních kongresech, jako je Evropská společnost klinické mikrobiologie a infekčních nemocí (ESCMID) a výroční světový kongres IDWEEK.

4. Externí spolupracovníci, odborníci a instituce

Přispívající externí autoři:

Rosa Nascimento Marcusso - statistika; přispěje statistickou analýzou.

Přispívající autoři z A.C. Camargo Cancer Center

Karen Cristina Migotto - lékárník; přispěje ke sběru dat a přípravě rukopisu.

Ivan Leonardo Avelino Franca E Silva - lékař infekčních chorob; přispěje k přípravě rukopisu.

Natalia Martinez Martos - specialista na náklady; přispěje analýzou nákladů.

Tabulky

Stůl 1. ICD - 10 zahrnutých kódů

B02

zoster [herpes zoster]

B02.0

Zosterová encefalitida

B02.1

Zosterová meningitida

B02.2

Zoster, jiné, s postižením CNS

B02.3

Zoster oční onemocnění

B02.7

Šířený Zoster

B02.8

Zoster, s dalšími komplikacemi

B02.9

Zoster, nekomplikované

G53.0

Postzosterová neuralgie

Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů 10. revize

Reference

Forbes HJ, Bhaskaran K, Thomas SL a kol. Kvantifikace rizikových faktorů pro herpes zoster: populační případ-kontrolní studie. BMJ 2014;348:g2911.

Pedrazzoli P, Lasagna A, Cassaniti I, Ferrari A, Bergami F, Silvestris N, Sapuppo E, Di Maio M, Cinieri S, Baldanti F. Očkování proti herpes zoster u pacientů se solidními nádory: poziční dokument jménem Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). ESMO Open. 2022 Aug;7(4):100548. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100548. Epub 2022, 16. července. PMID: 35853350; PMCID: PMC9434335.

Curran D, Hunjan M, El Ghachi A, a kol. Zátěž a náklady zdravotní péče související s herpes zoster u imunokompromitovaných (IC) a IC-free populací v Anglii: observační retrospektivní databázová analýza. BMJ Open 2019;9:e023502. doi:10.1136/ bmjopen-2018-023502

van Wijck AJM, Aerssens YR. Bolest, svědění, kvalita života a náklady po herpes zoster. Procvičování bolesti. 2017 Jul;17(6):738-746. doi: 10.1111/papr.12518. Epub 2016, 13. října. PMID: 27611885.

Prosser LA, Harpaz R, Rose AM, Gebremariam A, Guo A, Ortega-Sanchez IR, Zhou F, Dooling K. Analýza nákladové efektivity očkování pro prevenci herpes zoster a souvisejících komplikací: Vstup pro národní doporučení. Ann Intern Med. 19. března 2019;170(6):380-388. doi: 10,7326/M18-2347. Epub 2019, 19. února. PMID: 30776797.

Anderson TC, Masters NB, Guo A, Shepersky L, Leidner AJ, Lee GM, Kotton CN, Dooling KL. Použití rekombinantní vakcíny Zoster u imunokompromitovaných dospělých ve věku ≥ 19 let: Doporučení Poradního výboru pro imunizační postupy – Spojené státy americké, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Jan 21;71(3):80-84. doi: 10,15585/mmwr.mm7103a2. PMID: 35051134; PMCID: PMC8774159.

Memorandum o klinickém hodnocení BLA. Rekombinantní vakcína Shingrix - Zoster s adjuvans. Klinickí recenzenti: Paula Ehrlich Agger, MD, MPH a Rebecca Reindel, MD. Dostupné na: https://www.fda.gov/media/108793/download.

Rosen RD, Sapra A. Klasifikace TNM. [Aktualizováno 13. února 2023]. In: StatPearls [Internet]. Ostrov pokladů (FL): StatPearls Publishing; ledna 2023. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553187/

John AR, Canaday DH. Herpes zoster u starších dospělých. Infikovat Dis Clin North Am. Prosinec 2017;31(4):811-826. doi: 10.1016/j.idc.2017.07.016. PMID: 29079160; PMCID: PMC5724974.