Valutazione delle caratteristiche e dei costi dell'Herpes Zoster nella popolazione oncologica.

Fondamento logico

I pazienti affetti da cancro hanno maggiori probabilità di sviluppare l'herpes zoster (HZ) 1, così come la riattivazione dopo il primo episodio, complicanze come infezioni cutanee, nevralgia posterpetica, perdita della vista (coinvolgimento oftalmico) e forme gravi di malattia (encefalite disseminata). Altre implicazioni rilevanti da menzionare: 1) un episodio acuto di HZ implica il rinvio2 degli attuali trattamenti antitumorali, che può avere un impatto sulle possibilità di cura/controllo del cancro; 2) rispetto alla popolazione generale vi è una maggiore necessità di ricovero ospedaliero3; 3) la nevralgia posterpetica può essere un grande detrattore della qualità della vita e del performance status4. Oltre a ciò, gli episodi di HZ nella popolazione oncologica generano costi elevati per il pagamento delle fonti per il trattamento degli episodi acuti e delle loro sequele5. Il trattamento dell'HZ si basa su agenti antivirali e analgesici per la nevralgia posterpetica. Per la prevenzione di un episodio esistono due tipi di vaccini: 1) il vaccino vivo attenuato contro l'herpes zoster è disponibile in Brasile per l'uso in reti private dal 2008, ma la popolazione oncologica (immunocompromessa) o quella sotto i 60 anni non sono idonee; 2) Nell'agosto 2021 un vaccino ricombinante HZ6,7 è stato approvato dall'ANVISA per i pazienti immunocompromessi di età superiore ai 18 anni; questo vaccino è disponibile presso gli ambulatori vaccinali privati ​​da giugno 2022. Una migliore comprensione dell’incidenza della malattia, dell’ospedalizzazione, dello sviluppo della nevralgia posterpetica e dei costi generati per le fonti di finanziamento può aumentare la consapevolezza dell’impatto della vaccinazione sulla popolazione oncologica.

Obiettivi

Obiettivi primari

Per stimare la prevalenza dell'HZ nella popolazione in studio in base al tipo di cancro, alla topografia e allo stadio.

Per stimare la percentuale di ospedalizzazione nella popolazione in studio.

Stima dei costi ospedalieri derivanti dai ricoveri per diverse fonti di pagamento: Sistema Sanitario Pubblico Nazionale (SUS – Sistema Sanitario Unificato), operatori sanitari e fonte privata (paziente);

Obiettivi secondari

Descrivere la correlazione temporale tra l'insorgenza dell'episodio di HZ e la terapia oncologica in corso (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, intervento chirurgico negli ultimi 90 giorni) per stabilire una linea temporale di insorgenza dell'HZ durante il percorso oncologico;

2.2.2. Stimare la comparsa del dolore neuropatico in questa popolazione;

2.2.3. Stimare l’impatto dell’episodio nel ritardare il trattamento del cancro;

2.2.4. Stimare la prevalenza della recidiva entro un anno dall'episodio iniziale.

3. Metodi

3.1. Progettazione dello studio

Proponiamo uno studio descrittivo retrospettivo degli episodi di HZ verificatisi nella popolazione oncologica frequentata presso l'AC Camargo Cancer Center tra settembre 2019 e agosto 2022. AC Camargo Cancer Center è un ospedale privato, situato nella città di San Paolo - Brasile, specializzato nella cura dei tumori, che effettua annualmente circa 23.000 presenze. I costi ospedalieri nel 2022 sono stati finanziati per circa l’85% dagli assicuratori sanitari, per il 10% dal Servizio Sanitario Nazionale (SUS) e per il 5% su base privata. L'inclusione dei pazienti verrà effettuata in due modalità: 1) ricerca nelle cartelle cliniche elettroniche degli interventi avvenuti tra settembre 2019 e agosto 2022 in cui è stato incluso HZ ICD - 10 (Tabella 1) (Classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi sanitari correlati) tra le diagnosi; 2) attraverso registrazioni interne del settore controllo infezioni ospedaliere dei pazienti rimasti in contatto e/o precauzione per aerosol, in questo periodo, nell'ipotesi di HZ. Dopo la selezione iniziale, verrà effettuata una ricerca dettagliata di menzioni della diagnosi HZ nelle evoluzioni mediche per confermare l'inclusione. La diagnosi di HZ è clinica e si basa su lesioni cutanee acute, dolorose, polimorfiche, composte da macule, papule, vescicole e croste a diversi stadi di sviluppo, che colpiscono dermatomi delimitati o disseminati (quando colpisce due o più dermatomi).

I casi selezionati saranno sottoposti alla seguente raccolta dati:

3.1.1. Dati demografici;

3.1.2 Tipo di cancro (tumore ematologico o solido - topografia del tumore solido come: sistema nervoso centrale, pelle, testa e collo, torace/polmone, mammella, tratto gastrointestinale, tratto urinario, sarcomi, tumori ossei) e stadio (sistema di stadiazione TNM)8 ;

3.1.3. Modalità di terapia oncologica continuativa: chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e intervento chirurgico eseguiti fino a un anno prima del ricovero ospedaliero; in caso di neoplasie ematologiche, se il paziente è stato sottoposto a trapianto di midollo osseo; gli individui che non ricevono alcuna modalità di terapia oncologica saranno classificati come naïve al trattamento o cure palliative. Gli individui sottoposti a più di una modalità di trattamento saranno raggruppati in base alle combinazioni trovate.

3.1.4. Gravità dell'episodio di HZ (malattia locale o diffusa, coinvolgimento dell'occhio o del sistema nervoso centrale);

3.1.5. Spese mediche e spese ospedaliere fisse relative all'assistenza al pronto soccorso e al ricovero ospedaliero; non saranno incluse le spese ambulatoriali;

3.1.6. Le cartelle cliniche relative al calendario delle terapie oncologiche (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e chirurgia) e le registrazioni di modifiche o rinvii di trattamento dopo un episodio acuto di HZ - per evitare errori, saranno incluse in questa analisi solo nei casi in cui l'HZ è l'unico complicanza segnalata nel periodo;

3.1.7. Registrazioni di dolore neuropatico persistente tre mesi dopo l'episodio iniziale di HZ;

3.1.8. Registrazioni di recidiva di HZ dopo un anno.

3.2. Studio della popolazione

Popolazione oncologica adulta (tumore solido o neoplasie ematologiche) del Ac Camargo Cancer Center, San Paolo - Brasile.

3.2.1. Criterio di inclusione.

Pazienti di età pari o superiore a 18 anni

Ricovero presso AC Camargo Cancer Center tra settembre 2019 e agosto 2022 presso il pronto soccorso e/o reparto di degenza, compresa l'unità di terapia intensiva

Episodio acuto di Herpes Zoster o recidiva (vedere punto 5.1. per i codici ICD-10).

L'episodio acuto di HZ è clinicamente definito come lesioni cutanee acute, dolorose, polimorfiche, composte da macule, papule, vescicole e croste a diversi stadi di sviluppo, che colpiscono dermatomi delimitati o disseminati (quando colpiscono due o più dermatomi).

La recidiva di HZ è definita come qualsiasi occorrenza di HZ che si verifica dopo l'episodio iniziale.

Il cancro attivo è definito come: diagnosi di cancro locale, regionalmente avanzato o metastatico; naïve al trattamento, che hanno ricevuto terapie oncologiche o cure palliative nell'ultimo anno.

Criteri di esclusione.

Età inferiore a 18 anni

Assenza di evidenza di malattia oncologica: casi classificati come remissione completa o senza evidenza di malattia oncologica (non ricevono alcun tipo di trattamento oncologico da almeno un anno)

3.2.3. Campionamento

Si stima che 150 individui saranno inclusi nello studio attraverso un campionamento di convenienza attraverso tutte le revisioni delle tabelle disponibili.

Endpoint dello studio

3.3.1. Endpoint primario: delineare l'incidenza dell'HZ nella popolazione oncologica trattata in un centro oncologico brasiliano.

3.3.2. Endpoint secondari: stima dei costi ospedalieri dell'HZ; stimare l’impatto nel modificare o ritardare la pianificazione del trattamento nei pazienti affetti da cancro.

3.4. Raccolta dati.

I dati verranno raccolti dalla cartella clinica elettronica di Tasy Philips. L'analisi dei dati verrà eseguita utilizzando i dati esportati nel software IBM SPSS Statistics versione 28.

3.5. Analisi.

3.5.1. Analisi dei costi

Per i pazienti ricoverati verrà calcolato il ricavo medio e medio per paziente/giorno. Scegliamo di utilizzare "al giorno" per ridurre l'impatto dei pazienti che hanno una degenza più lunga. Per i pazienti non ricoverati (presenze al pronto soccorso) utilizzeremo il ricavo medio e medio per paziente. I costi saranno presentati in dollari americani.

3.5.2. Analisi statistica.

La prevalenza puntuale si calcola come segue:

Formula:

Prevalenza puntuale= numero totale di casi di HZ nel periodo di tempo/numero totale di tutti i pazienti nel periodo di tempo (per anno). Il numero totale di pazienti costituirà la "popolazione del bacino di utenza", ovvero i pazienti oncologici che frequentano l'ospedale ogni anno

In termini di correlazione temporale o incidenza, il calcolo del tempo prenderà in considerazione le date relative allo schema terapeutico oncologico (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e chirurgia), le date di registrazione di alterazioni o rinvii di trattamento dopo un episodio acuto di HZ, le date di registrazioni di dolore neuropatico persistente tre mesi dopo l'episodio iniziale di HZ e date di registrazione delle recidive di HZ dopo un anno.

Per evitare bias di incidenza, tutti gli individui con diagnosi di HZ nel periodo saranno inclusi (secondo i criteri di inclusione) indipendentemente dallo stadio (malattia grave o lieve) della malattia oncologica.

Utilizzeremo variabili strumentali per controllare i fattori confondenti come il tipo e lo stadio del cancro, la topografia del tumore. Una variabile strumentale è un fattore associato all'esposizione di interesse (spesso un determinante dell'esposizione di interesse), in modo che se classifichiamo la popolazione dello studio in base a diversi livelli della variabile strumentale, queste categorie avranno diversi livelli di esposizione di interesse. Tuttavia, una condizione importante è che la variabile strumentale non sia direttamente associata al risultato o indirettamente associata al risultato da variabili diverse dall'esposizione di interesse. Se questi requisiti sono soddisfatti e il rischio del risultato dello studio varia tra gruppi con diversi livelli della variabile strumentale, allora questa variazione può essere spiegata solo dalla differenza nei livelli di esposizione di interesse tra i gruppi o dal caso. Poiché la variabile strumentale non è correlata al risultato, tranne che per l’esposizione, anche i fattori di confondimento sconosciuti vengono rimossi.

Per le variabili numeriche continue, calcoleremo le misure di tendenza centrale, cioè medie (deviazione standard) o mediane (intervallo e intervallo interquartile).

Utilizzeremo il test di Kolmogorov-Smirnov e il test di Shapiro-Wilk per testare la normalità delle variabili continue. Il test t di Student o l'ANOVA verranno utilizzati per confrontare le medie tra 2 o più gruppi. Per le variabili che non soddisfano i requisiti di una distribuzione normale, utilizzeremo il test di Mann-Whitney per due gruppi e il test di Kuskal-Wallis per tre o più gruppi. Per le variabili categoriali, quando si confronta ciascun gruppo, la percentuale o il rischio verrà valutato utilizzando il chi-quadrato o il test esatto di Fisher. Utilizzeremo variabili strumentali per controllare la confusione. Una variabile strumentale è un fattore associato all'esposizione di interesse (spesso un determinante dell'esposizione di interesse), in modo che se classifichiamo la popolazione in studio in base a diversi livelli della variabile strumentale, queste categorie avranno diversi livelli di esposizione di interesse. . Tuttavia, una condizione importante è che la variabile strumentale non sia direttamente associata al risultato o indirettamente associata al risultato attraverso variabili diverse dall'esposizione di interesse. Se questi requisiti sono soddisfatti e il rischio del risultato dello studio varia tra gruppi con diversi livelli della variabile strumentale, allora questa variazione può essere spiegata solo dalla differenza nei livelli di esposizione di interesse tra i gruppi o dal caso. Poiché la variabile strumentale non è correlata al risultato, tranne che per l’esposizione, anche i fattori di confondimento sconosciuti vengono rimossi.

Verrà inoltre eseguita la regressione logistica univariata e multivariata per calcolare l'associazione e stimare il rischio-OR, con il rispettivo intervallo di confidenza-CI/95%. I valori P saranno considerati significativi quando <0,05. Successivamente selezioneremo le variabili per i modelli di regressione

• Analisi attenta delle categorie - tabella di contingenza 2x2 - senza celle di reset.
• Le variabili quantitative indipendenti verranno categorizzate, con punti di cut-off dalla letteratura.
• Test chi quadrato - p<0,20 - UNIVARIATO - ordine di input crescente del valore p, per la regressione multivariata.

3.5 Condotta, gestione ed etica dello studio

La diagnosi di Herpes Zoster può essere stabilita, nella maggior parte dei pazienti, sulla base dell'anamnesi e dell'aspetto dermatomerico classico dell'eruzione cutanea (lesioni cutanee acute, dolorose, polimorfiche, composte da macule, papule, vescicole e croste a diversi stadi di sviluppo, che colpiscono dermatomi delimitati o disseminato (quando colpisce due o più dermatomi). Gli strumenti PCR del DNA della varicella-zoster possono essere utilizzati per la conferma in pazienti con presentazioni cliniche atipiche; tra tutti i campioni clinici, la resa delle prime lesioni vescicolari è quella maggiore. Se non è possibile ottenere il liquido vescicolare, altre alternative accettabili comprendono il raschiamento della lesione, le croste, la biopsia tissutale, la saliva, il liquido cerebrospinale (CSF) e il sangue. In Brasile i metodi molecolari non sono ampiamente disponibili. Presso Ac Camargo, questo strumento diagnostico è disponibile ad un costo aggiuntivo elevato (non coperto dalle assicurazioni sanitarie) e non viene utilizzato di routine, solo in via eccezionale, quando l'aspetto clinico non è tipico e vi sono dubbi diagnostici9.

Nel Ac Camargo Cancer Center (Centro di ricerca) l'informazione è elettronica. Il PI guiderà l'estrazione e la gestione dei dati di questo studio. I dati dei pazienti HZ aggregati in forma anonima verranno estratti dai database delle cartelle cliniche seguendo il periodo di tempo dello studio. L'integrità dei dati verrà mantenuta durante tutto il processo di estrazione dei dati inserendo un processo di garanzia della qualità per evitare dati mancanti. Questo studio rispetterà tutte le leggi applicabili in materia di privacy dei partecipanti e i principi guida della Dichiarazione di Helsinki. Non avrà luogo alcun contatto diretto con il soggetto o raccolta primaria di dati di singoli soggetti umani. I risultati dello studio saranno in forma tabellare e analisi aggregate che omettono l'identificazione del soggetto; pertanto non è richiesto il consenso informato. Eventuali pubblicazioni e rapporti non includeranno identificatori del soggetto. Lo studio sarà sottoposto alla revisione e approvazione dell'ICE/IRB e sarà sottoposto a Plataforma Brasil, la base nazionale e unificata di registrazione delle ricerche che coinvolgono esseri umani per l'intero sistema dei Comitati Etici della Ricerca, che articola diverse fonti primarie di informazioni sulla ricerca coinvolgendo esseri umani in Brasile.

3.6. Limitazioni

I pazienti affetti da cancro di solito presentano numerose intercorrenze cliniche, il che può rendere difficile attribuire il ritardo nella programmazione oncologica all'episodio di HZ. Le carenze nel registro degli ICD nelle cartelle cliniche possono limitare l'inclusione dei soggetti.

Diffusione dei dati

Intendiamo diffondere i risultati dello studio alla comunità scientifica pubblicando lo studio nella letteratura scientifica ricercabile e sottoposta a peer review entro 12 mesi dal completamento dell'analisi. Intendiamo diffondere i risultati in congressi come il Congresso Brasiliano di Infettologia, così come in congressi internazionali, come la Società Europea di Microbiologia Clinica e Malattie Infettive (ESCMID) e il Congresso Mondiale Annuale IDWEEK.

4. Collaboratori Esterni, Esperti e Istituzioni

Contributo di autori esterni:

Rosa Nascimento Marcusso - professionista statistica; contribuirà con analisi statistiche.

Autori che contribuiscono da AC Camargo Cancer Center

Karen Cristina Migotto - Farmacista; contribuirà alla raccolta dei dati e alla preparazione del manoscritto.

Ivan Leonardo Avelino Franca E Silva - medico infettivologo; contribuirà alla preparazione del manoscritto.

Natalia Martinez Martos - Specialista dei costi; contribuirà con l'analisi dei costi.

Tabelle

Tabella 1. ICD - 10 codici inclusi

B02

Zoster [herpes zoster]

B02.0

Encefalite zoster

B02.1

Meningite da Zoster

B02.2

Zoster, altro, con coinvolgimento del sistema nervoso centrale

B02.3

Malattia dell'occhio di Zoster

B02.7

Zoster diffuso

B02.8

Zoster, con altre complicazioni

B02.9

Zoster, semplice

G53.0

Nevralgia postzoster

Classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi sanitari correlati 10a revisione

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