A Herpes zoster jellemzőinek és költségeinek értékelése a rákos populációban.

Indoklás

A rákos betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki a herpes zoster (HZ) 1, valamint az első epizód utáni reaktiváció, szövődmények, például bőrfertőzés, posztherpetikus neuralgia, látásvesztés (szemészeti érintettség) és súlyos betegségformák (disszeminált, encephalitis). Egyéb megemlítendő releváns következmények: 1) a HZ akut epizódja a jelenlegi rákkezelések elhalasztását2 jelenti, ami befolyásolhatja a rák gyógyulásának/kontrolljának esélyeit; 2) az általános népességhez képest nagyobb a kórházi kezelési igény3; 3) a posztherpetikus neuralgia nagymértékben ronthatja az életminőséget és a teljesítmény állapotát4. Ezen túlmenően, a HZ epizódjai az onkológiai populációban magas költségekkel járnak az akut epizódok és következményeinek kezelését fizető források számára5. A HZ kezelése vírusellenes szereken és fájdalomcsillapítókon alapul a posztherpetikus neuralgia kezelésére. Egy epizód megelőzésére kétféle vakcina létezik: 1) Brazíliában 2008 óta elérhető az élő attenuált herpes zoster vakcina magánhálózati használatra, de az onkológiai populáció (immunkompromittált) vagy a 60 év alattiak nem jogosultak erre; 2) 2021 augusztusában az ANVISA jóváhagyott egy HZ rekombináns vakcinát6,7 18 év feletti, immunhiányos betegek számára; ez a vakcina 2022 júniusa óta elérhető a magán oltási klinikákon. A betegségek előfordulásának, a kórházi kezelésnek, a posztherpetikus neuralgia kialakulásának és a finanszírozási források költségeinek jobb megértése növelheti a védőoltások onkológiai populációra gyakorolt ​​hatásának tudatosítását.

Célok

Elsődleges célok

A HZ prevalencia becslése a vizsgált populációban a rák típusa, topográfia és stádiuma szerint.

A kórházi kezelés százalékos arányának becslése a vizsgált populációban.

A kórházi kezelésekből származó kórházi költségek becslése különböző fizető források esetében: Nemzeti Közegészségügyi Rendszer (SUS – Egységes Egészségügyi Rendszer), egészségügyi szolgáltatók és magánforrás (beteg);

Másodlagos célok

Mutassa be a HZ epizód előfordulása és a folyamatban lévő onkológiai terápia (kemoterápia, sugárterápia, immunterápia, műtét az elmúlt 90 napban) közötti időbeli összefüggést, hogy meghatározza a HZ előfordulásának idővonalát az onkológiai utazás során;

2.2.2. Becsülje meg a neuropátiás fájdalom előfordulását ebben a populációban;

2.2.3. Becsülje meg az epizód hatását a rákkezelés késleltetésében;

2.2.4. Becsülje meg a kiújulás prevalenciáját a kezdeti epizódtól számított egy éven belül.

3. Módszerek

3.1. Dizájnt tanulni

Javasolunk egy retrospektív leíró vizsgálatot az AC Camargo Cancer Centerben 2019 szeptembere és 2022 augusztusa között előforduló onkológiai populációban előforduló HZ epizódokról. Az AC Camargo Cancer Center egy magánkórház, amely São Paulo városában (Brazília) található, és a rák kezelésére szakosodott, és évente körülbelül 23 000 látogatót vesz igénybe. 2022-ben a kórházi költségeket megközelítőleg 85%-ban az egészségbiztosítók, 10%-ban az Országos Egészségügyi Szolgálat (SUS), 5%-át pedig magánfinanszírozásból finanszírozták. A betegek felvétele kétféle módon történik: 1) a 2019. szeptember és 2022. augusztus között történt jelenlétek elektronikus orvosi nyilvántartásaiban való keresés, amelyben a HZ ICD - 10 (1. táblázat) (Betegségek és kapcsolódó egészségügyi problémák nemzetközi statisztikai osztályozása) szerepel. a diagnózisok között; 2) a kórházi fertőzés-ellenőrzési szektor belső nyilvántartásán keresztül azon betegekről, akik kapcsolatban maradtak és/vagy aeroszolos óvintézkedéssel ebben az időszakban a HZ hipotézise alapján. A kezdeti kiválasztás után részletes keresést végeznek a HZ-diagnózis említésére az orvosi evolúcióban, hogy megerősítsék a felvételt. A HZ diagnózisa klinikai jellegű, és fájdalmas, polimorf, akut bőrelváltozásokon alapul, amelyek foltokból, papulákból, hólyagokból és kéregekből állnak a fejlődés különböző szakaszaiban, és amelyek körülhatárolt dermatómákat érintenek vagy disszemináltak (ha kettő vagy több dermatómát érint).

A kiválasztott esetek az alábbi adatgyűjtésre kerülnek:

3.1.1. Demográfiai adat;

3.1.2 A rák típusa (hematológiai vagy szolid tumor – szolid tumor topográfiája, mint például: központi idegrendszer, bőr, fej és nyak, mellkas/tüdő, emlő, gyomor-bél traktus, húgyutak, szarkómák, csontdaganatok) és stádium (TNM Staging System)8 ;

3.1.3. Folyamatos onkológiai kezelési mód - kemoterápia, sugárterápia, immunterápia és műtét a kórházi felvétel előtt egy évvel; hematológiai rosszindulatú daganatok esetén, ha a beteg csontvelő-transzplantáción esett át; azokat az egyéneket, akik nem részesülnek semmilyen onkológiai terápiás módban, kezelés nélküli vagy palliatív ellátásban részesülnek. Az egynél több kezelési módnak alávetett egyéneket a talált kombinációk szerint csoportosítjuk.

3.1.4. A HZ-epizód súlyossága (helyi betegség vagy disszeminált, szem- vagy központi idegrendszeri érintettség);

3.1.5. A sürgősségi osztályon való ellátáshoz és a kórházi kezeléshez kapcsolódó orvosi díjak és fix kórházi költségek; az ambuláns költségeket nem tartalmazza;

3.1.6. Az onkológiai terápiák (kemoterápia, sugárterápia, immunterápia és műtét) ütemtervével kapcsolatos orvosi feljegyzések, valamint a HZ akut epizódja utáni kezelés változásairól vagy elhalasztásáról szóló feljegyzések – a torzítás elkerülése érdekében – csak azokban az esetekben szerepelnek ebben az elemzésben, amelyekben a HZ az egyetlen időszakban jelentett szövődmény;

3.1.7. Tartós neuropátiás fájdalom feljegyzései három hónappal a kezdeti HZ epizód után;

3.1.8. A HZ egy év utáni kiújulásának feljegyzései.

3.2. Vizsgálati populáció

Felnőtt rákpopuláció (szilárd daganat vagy hematológiai rosszindulatú daganatok) az Ac Camargo Cancer Centerből, São Paulo - Brazília.

3.2.1. Bevételi kritériumok.

18 éves és idősebb betegek

Felvétel az AC Camargo Cancer Centerbe 2019 szeptembere és 2022 augusztusa között a sürgősségi osztályon és/vagy fekvőbeteg osztályon, beleértve az intenzív osztályt

A herpes zoster akut epizódja vagy kiújulása (lásd 5.1. ICD-10 kódokhoz).

A HZ akut epizódja klinikailag fájdalmas, polimorf, akut bőrelváltozások, amelyek különböző fejlődési stádiumban lévő foltokból, papulákból, hólyagokból és kéregekből állnak, amelyek körülhatárolt dermatómákat érintenek, vagy disszemináltak (ha kettő vagy több dermatómát érint).

A HZ ismétlődése a HZ bármely előfordulása, amely a kezdeti epizód után következik be.

Az aktív rák meghatározása: lokális, regionálisan előrehaladott vagy metasztatikus rák diagnózisa; korábban nem kezelt, onkológiai terápiában vagy palliatív kezelésben részesült az elmúlt évben.

Kizárási kritériumok.

18 év alatti kor

Onkológiai megbetegedés bizonyítékának hiánya: teljes remissziónak minősített vagy onkológiai betegségre utaló jel nélküli esetek (legalább egy évig nem részesültek onkológiai kezelésben)

3.2.3. Mintavétel

A becslések szerint 150 személyt vonnak be a vizsgálatba az összes rendelkezésre álló diagram áttekintése révén végzett kényelmes mintavétel révén.

A vizsgálat végpontjai

3.3.1. Elsődleges végpont: a HZ előfordulásának profilja egy brazil rákos központban kezelt onkológiai populációban.

3.3.2. Másodlagos végpontok: HZ kórházi költségek becslése; rákos betegek kezelési tervének megváltoztatására vagy késleltetésére gyakorolt ​​hatás becslése.

3.4. Adatgyűjtés.

Az adatokat a Tasy Philips elektronikus egészségügyi nyilvántartásából gyűjtjük. Az adatok elemzése az IBM SPSS Statistics 28-as verziójába exportált adatok felhasználásával történik.

3.5. Elemzés.

3.5.1. Költségelemzés

A kórházi kezelésre kerülő betegek esetében az átlagos és átlagos bevétel egy beteg/nap. A „naponta” használatot választjuk, hogy csökkentsük a hosszabb tartózkodási idővel rendelkező betegek hatását. A nem kórházban kezelt betegeknél (sürgősségi ellátás) az egy betegre jutó átlagos és átlagos bevételt használjuk. A költségek amerikai dollárban kerülnek feltüntetésre.

3.5.2. Statisztikai analízis.

A pontprevalencia kiszámítása a következőképpen történik:

Képlet:

Pontprevalencia = a HZ esetek teljes száma időszakonként / az összes beteg teljes száma az időszakban (évente). A betegek összlétszáma minden évben a kórházba látogató "fogópopuláció" vagy onkológiai betegek száma lesz

Az időbeli korreláció vagy előfordulási gyakoriság tekintetében az idő számítása során figyelembe veszik az onkológiai terápiás sémával kapcsolatos dátumokat (kemoterápia, sugárterápia, immunterápia és műtét), a HZ akut epizódja utáni kezelés megváltoztatásának vagy elhalasztásának feljegyzésének dátumait, valamint a kezelés dátumait. a tartós neuropátiás fájdalom feljegyzései három hónappal a HZ kezdeti epizódja után, és a HZ kiújulásának dátumai egy év után.

Az incidencia torzításának elkerülése érdekében az adott időszakban HZ-vel diagnosztizált összes egyént (a felvételi kritériumoknak megfelelően) az onkológiai betegség stádiumától (súlyos vagy enyhe betegség) függetlenül bevonják.

Műszeres változókat fogunk használni az olyan zavarok szabályozására, mint a rák típusa és stádiuma, a daganat topográfiája. Az instrumentális változó egy olyan tényező, amely az érdeklődés kitettségéhez kapcsolódik (gyakran az érdeklődés kitettségének meghatározó tényezője), így ha a vizsgált populációt az instrumentális változó különböző szintjei szerint kategorizáljuk, ezek a kategóriák különböző expozíciós szintekkel rendelkeznek. érdeklődés. Fontos feltétel azonban, hogy az instrumentális változó ne legyen közvetlen kapcsolatban az eredménnyel, vagy közvetve ne legyen összefüggésben az eredménnyel az érdeklődés kitettségén kívüli változókkal. Ha ezek a követelmények teljesülnek, és annak kockázata, hogy a vizsgálati eredmények eltérőek a különböző szintű instrumentális változókkal rendelkező csoportok között, akkor ez az eltérés csak a csoportok közötti érdeklődésre számot tartó expozíciós szintek eltérésével vagy a véletlennel magyarázható. Mivel az instrumentális változó nincs összefüggésben az eredménnyel, kivéve az expozíciót, még az ismeretlen zavaró tényezőket is eltávolítjuk.

Folyamatos numerikus változók esetén a centrális tendencia mértékét, azaz az átlagokat (szórás) vagy a mediánokat (tartomány és tartomány interkvartilis) számítjuk ki.

A folytonos változók normalitásának tesztelésére a Kolmogorov-Smirnov tesztet és a Shapiro-Wilk tesztet fogjuk használni. Student-féle t-tesztet vagy ANOVA-t használunk a két vagy több csoport átlagainak összehasonlítására. Azon változók esetében, amelyek nem felelnek meg a normál eloszlás követelményeinek, két csoport esetén a Mann-Whitney tesztet, három vagy több csoport esetén a Kuskal-Wallis tesztet használjuk. A kategorikus változók esetében az egyes csoportok összehasonlításakor a százalékos arányt vagy a kockázatot a khi-négyzet vagy a Fisher-féle egzakt teszt segítségével értékeljük. Instrumentális változókat fogunk használni a zavarok szabályozására. Az instrumentális változó egy olyan tényező, amely az érdeklődés kitettségéhez kapcsolódik (gyakran az érdeklődés kitettségének meghatározója), így ha a vizsgált populációt az instrumentális változó különböző szintjei szerint kategorizáljuk, akkor ezeknek a kategóriáknak különböző szintű lesz az expozíciója. érdeklődésre. . Fontos feltétel azonban, hogy az instrumentális változó ne legyen közvetlen kapcsolatban az eredménnyel, vagy közvetve ne legyen összefüggésben az eredménnyel az érdeklődés kitettségén kívüli változókon keresztül. Ha ezek a követelmények teljesülnek, és annak kockázata, hogy a vizsgálati eredmények eltérőek a különböző szintű instrumentális változókkal rendelkező csoportok között, akkor ez az eltérés csak a csoportok közötti érdeklődésre számot tartó expozíciós szintek eltérésével vagy a véletlennel magyarázható. Mivel az instrumentális változó nincs összefüggésben az eredménnyel, kivéve az expozíciót, még az ismeretlen zavaró tényezőket is eltávolítjuk.

Egyváltozós és többváltozós logisztikai regressziót is végre kell hajtani az asszociáció kiszámítására és a kockázat-OR becslésére, a megfelelő konfidenciaintervallum-CI/95%-kal. A P értékek akkor tekinthetők szignifikánsnak, ha <0,05. A regressziós modellekhez ezután választjuk ki a változókat

• A kategóriák alapos elemzése - 2x2 kontingencia táblázat - nullázó cellák nélkül.
• Kvantitatív független változó, kategorizálásra kerül, a szakirodalomból vett vágási ponttal.
• Khi-négyzet teszt - p<0,20 - EGYVÁLTOZATOS - a p-érték növekvő bemeneti sorrendje, többváltozós regresszióhoz.

3.5 Tanulmányi magatartás, irányítás és etika

A legtöbb betegnél a herpesz zoster diagnózisa a kórelőzmény és a bőrkiütés klasszikus megjelenése alapján állapítható meg (fájdalmas, polimorf, akut bőrelváltozások, amelyek különböző fejlődési stádiumban lévő foltokból, papulákból, hólyagokból és kéregekből állnak, és érintik a körülhatárolt dermatómákat ill. disszeminált (amikor két vagy több dermatómát érint). Varicella-zoster DNS PCR eszközök használhatók megerősítésre az atipikus klinikai megjelenésű betegeknél; az összes klinikai minta közül az első hólyagos elváltozások hozama a legnagyobb. Ha a hólyagos folyadék nem nyerhető, más elfogadható alternatívák közé tartozik a léziókaparás, a varasodás, a szövetbiopszia, a nyál, a cerebrospinális folyadék (CSF) és a vér. Brazíliában a molekuláris módszerek nem elérhetőek széles körben. Az Ac Camargonál ez a diagnosztikai eszköz magas hozzáadott költséggel kapható (az egészségbiztosítók nem fedezik), és nem rutinszerűen használják, csak kivételesen, ha a klinikai szempont nem jellemző, és diagnosztikai kétség merül fel9.

Az Ac Camargo Cancer Centerben (kutatóközpont) az információ elektronikus. A PI vezeti a tanulmány adatkinyerését és kezelését. Az anonimizált összesített HZ-betegadatokat a vizsgálati időkeretet követően kinyerjük az orvosi diagram adatbázisokból. Az adatok sértetlenségét az adatkivonási folyamat során minőségbiztosítási eljárással kell fenntartani az adatok hiányának elkerülése érdekében. Ez a tanulmány megfelel a résztvevők magánéletére vonatkozó valamennyi vonatkozó törvénynek és a Helsinki Nyilatkozat vezérelveinek. Az alany közvetlen kapcsolattartása vagy az egyéni alanyadatok elsődleges gyűjtése nem történik meg. A tanulmányi eredmények táblázatos formában, és a tantárgyazonosítást mellőző összesített elemzések lesznek; ezért tájékozott beleegyezés nem szükséges. A kiadványok és jelentések nem tartalmaznak témaazonosítókat. A tanulmányt benyújtják az ICE/IRB felülvizsgálatának és jóváhagyásának, és benyújtják a Plataforma Brasilnek, amely az emberek bevonásával végzett kutatások nemzeti és egységes adatbázisa a teljes Kutatásetikai Bizottságok rendszerében, amely a kutatásra vonatkozó különböző elsődleges információforrásokat fogalmazza meg. emberi lények bevonásával Brazíliában.

3.6. Korlátozások

A rákos betegeknél általában sok klinikai interkurrencia van, ami megnehezítheti az onkológiai ütemezés késését a HZ-epizódnak tulajdonítani. Az orvosi nyilvántartásban szereplő ICD-regiszter hiányosságai korlátozhatják az alanyok felvételét.

Adatterjesztés

A vizsgálat eredményeit az elemzés befejezésétől számított 12 hónapon belül kívánjuk a tudományos közösség felé terjeszteni, a tanulmányt kereshető, lektorált tudományos irodalomban közzétesszük. Az eredményeket olyan kongresszusokon kívánjuk terjeszteni, mint a brazil infektológiai kongresszus, valamint nemzetközi kongresszusokon, például az Európai Klinikai Mikrobiológiai és Fertőző Betegségek Társaságán (ESCMID) és az IDWEEK éves világkongresszuson.

4. Külső együttműködők, szakértők és intézmények

Közreműködő külső szerzők:

Rosa Nascimento Marcusso - statisztikai szakember; statisztikai elemzéshez fog hozzájárulni.

Az A.C. Camargo Cancer Center közreműködő szerzői

Karen Cristina Migotto – gyógyszerész; közreműködik az adatgyűjtésben és a kézirat elkészítésében.

Ivan Leonardo Avelino Franca E Silva - fertőző betegségek orvosa; közreműködik a kézirat elkészítésében.

Natalia Martinez Martos - költségszakértő; költségelemzéssel járul hozzá.

Táblázatok

Asztal 1. ICD - 10 mellékelt kódok

B02

Zoster [herpes zoster]

B02.0

Zoster encephalitis

B02.1

Zoster meningitis

B02.2

Zoster, egyéb, központi idegrendszeri érintettséggel

B02.3

Zoster szembetegség

B02.7

Disszeminált zoster

B02.8

Zoster, egyéb szövődményekkel

B02.9

Zoster, komplikációmentes

G53.0

Postzoster neuralgia

Betegségek és kapcsolódó egészségügyi problémák nemzetközi statisztikai osztályozása 10. revízió

Hivatkozások

Forbes HJ, Bhaskaran K, Thomas SL és mások. A herpes zoster kockázati tényezőinek számszerűsítése: populációs eset-kontroll vizsgálat. BMJ 2014;348:g2911.

Pedrazzoli P, Lasagna A, Cassaniti I, Ferrari A, Bergami F, Silvestris N, Sapuppo E, Di Maio M, Cinieri S, Baldanti F. Vaccination for herpes zoster in patients with solid tumors: a position paper for the Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). ESMO nyitva. 2022. augusztus;7(4):100548. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100548. Epub 2022 július 16. PMID: 35853350; PMCID: PMC9434335.

Curran D, Hunjan M, El Ghachi A és mások. A herpesz zosterrel kapcsolatos egészségügyi terhek és költségek az immunhiányos (IC) és IC-mentes populációkban Angliában: megfigyelési retrospektív adatbázis-elemzés. BMJ Open 2019;9:e023502. doi:10.1136/ bmjopen-2018-023502

van Wijck AJM, Aerssens YR. Fájdalom, viszketés, életminőség és költségek a Herpes zoster után. Fájdalom gyakorlat. 2017. július;17(6):738-746. doi: 10.1111/papr.12518. Epub 2016, október 13. PMID: 27611885.

Prosser LA, Harpaz R, Rose AM, Gebremariam A, Guo A, Ortega-Sanchez IR, Zhou F, Dooling K. A Herpes zoster és a kapcsolódó szövődmények megelőzésére szolgáló vakcinázás költség-hatékonysági elemzése: Bemenet a nemzeti ajánlásokhoz. Ann Intern Med. 2019. március 19.; 170(6):380-388. doi: 10.7326/M18-2347. Epub 2019. február 19. PMID: 30776797.

Anderson TC, Masters NB, Guo A, Shepersky L, Leidner AJ, Lee GM, Kotton CN, Dooling KL. A rekombináns zoster vakcina alkalmazása 19 év feletti immunhiányos felnőtteknél: Az immunizálási gyakorlatokkal foglalkozó tanácsadó bizottság ajánlásai – Egyesült Államok, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022. január 21., 71(3):80-84. doi: 10,15585/mmwr.mm7103a2. PMID: 35051134; PMCID: PMC8774159.

BLA Clinical Review Memorandum. Shingrix - Zoster vakcina rekombináns, adjuváns.Klinikai felülvizsgálók: Paula Ehrlich Agger, MD, MPH és Rebecca Reindel, MD. Elérhető: https://www.fda.gov/media/108793/download.

Rosen RD, Sapra A. TNM osztályozás. [Frissítve: 2023. február 13.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 jan-. Elérhető: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553187/

John AR, Kanadai DH. Herpes zoster idősebb felnőtteknél. Infect Dis Clin North Am. 2017. december;31(4):811-826. doi: 10.1016/j.idc.2017.07.016. PMID: 29079160; PMCID: PMC5724974.