Evaluering af Herpes Zoster-karakteristika og omkostninger i kræftpopulationen.

Begrundelse

Kræftpatienter er mere tilbøjelige til at udvikle herpes zoster (HZ) 1, såvel som reaktivering efter første episode, komplikationer såsom hudinfektion, postherpetisk neuralgi, synstab (oftalmisk involvering) og alvorlige former for sygdom (udbredt, encephalitis). Andre relevante implikationer, der skal nævnes: 1) en akut episode af HZ indebærer udsættelse2 af nuværende cancerbehandlinger, hvilket kan påvirke chancerne for helbredelse/kontrol af cancer; 2) sammenlignet med den generelle befolkning er der større behov for hospitalsindlæggelse3; 3) postherpetisk neuralgi kan være en stor forringelse af livskvalitet og præstationsstatus4. Udover det genererer episoder af HZ i onkologisk population høje omkostninger til at betale kilder til behandling af akutte episoder og dets følgesygdomme5. Behandling af HZ er baseret på antivirale midler og analgetika til postherpetisk neuralgi. Til forebyggelse af en episode er der to typer vacciner: 1) levende svækket herpes zoster-vaccine er tilgængelig i Brasilien til brug i private netværk siden 2008, men onkologisk befolkning (immunkompromitteret) eller personer under 60 år er ikke kvalificerede; 2) I august 2021 blev en HZ rekombinant vaccine6,7 godkendt af ANVISA til immunkompromitterede patienter over 18 år; denne vaccine har været tilgængelig på private vaccinationsklinikker siden juni 2022. En bedre forståelse af sygdomsforekomst, hospitalsindlæggelse, udvikling af postherpetisk neuralgi og omkostninger genereret til finansieringskilder kan øge bevidstheden om virkningen af ​​vaccination på onkologisk befolkning.

Mål

Primære mål

At estimere HZ-prævalens i undersøgelsespopulationen i henhold til cancertype, topografi og stadium.

At estimere procentdelen af ​​hospitalsindlæggelse i undersøgelsespopulationen.

At estimere hospitalsomkostninger som følge af hospitalsindlæggelser for forskellige betalingskilder: National Public Health System (SUS - Unified Health System), sundhedsoperatører og privat kilde (patient);

Sekundære mål

Beskriv tidsmæssig sammenhæng mellem forekomst af HZ-episode og onkologisk behandling i gang (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, kirurgi inden for de sidste 90 dage) for at etablere en tidslinje for forekomst af HZ under onkologisk rejse;

2.2.2. Estimer forekomsten af ​​neuropatisk smerte i denne population;

2.2.3. Estimer virkningen af ​​episoden for at forsinke kræftbehandling;

2.2.4. Estimer forekomsten af ​​tilbagefald inden for et år efter den første episode.

3. Metoder

3.1. Studere design

Vi foreslår en retrospektiv deskriptiv undersøgelse af HZ-episoder, der fandt sted i onkologisk population, der deltog på AC Camargo Cancer Center mellem 2019 september og 2022 august. AC Camargo Cancer Center er et privathospital, beliggende i byen São Paulo - Brasilien, specialiseret i kræftbehandling, som årligt udfører omkring 23.000 tilstedeværelser. Hospitalsomkostningerne i 2022 blev finansieret med cirka 85 % af sundhedsforsikringsselskaberne, 10 % af National Health Service (SUS) og 5 % på privat basis. Inkludering af patienter vil blive udført på to måder: 1) søgning i elektroniske sygejournaler af tilstedeværelser fundet mellem 2019 september og 2022 august, hvori HZ ICD - 10 (Tabel1) (International Statistisk Klassifikation af Sygdomme og Beslægtede Sundhedsproblemer) er inkluderet blandt diagnoser; 2) gennem interne optegnelser fra hospitalsinfektionskontrolsektoren af ​​patienter, der forblev i kontakt og/eller aerosol-forsigtighed, i denne periode, under hypotesen om HZ. Efter indledende udvælgelse vil en detaljeret søgning efter omtaler af HZ-diagnose i medicinske evolutioner blive udført for at bekræfte inklusion. Diagnosen HZ er klinisk og er baseret på smertefulde, polymorfe, akutte kutane læsioner, der består af makuler, papler, vesikler og skorper på forskellige udviklingsstadier, der påvirker afgrænsede dermatomer eller udbredt (når den påvirker to eller flere dermatomer).

Udvalgte sager vil blive indsendt til følgende dataindsamling:

3.1.1. Demografiske data;

3.1.2 Kræfttype (hæmatologisk eller solid tumor - solid tumortopografi såsom: centralnervesystem, hud, hoved og hals, bryst/lunge, bryst, mave-tarmkanal, urinveje, sarkomer, knogletumorer) og stadium (TNM Staging System)8 ;

3.1.3. Løbende onkologisk terapi modalitet - kemoterapi, strålebehandling, immunterapi og kirurgi udført op til et år før hospitalsindlæggelse; i tilfælde af hæmatologiske maligniteter, hvis patienten gennemgik knoglemarvstransplantation; personer, der ikke modtager nogen onkologisk behandlingsmetode, vil blive klassificeret som behandlingsnaive eller palliativ behandling. Personer underkastet mere end én behandlingsform vil blive grupperet i henhold til de fundne kombinationer.

3.1.4. Sværhedsgraden af ​​HZ-episoden (lokal sygdom eller dissemineret, øjen- eller centralnervesystemet involveret);

3.1.5. Medicinske gebyrer og faste hospitalsomkostninger i forbindelse med deltagelse i akutmodtagelse og hospitalsindlæggelse; ambulante omkostninger vil ikke være inkluderet;

3.1.6. Lægejournaler relateret til tidsplan for onkologiske behandlinger (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi og kirurgi) og registreringer af ændringer eller udsættelser af behandling efter en akut episode af HZ - for at undgå bias, vil kun blive inkluderet i denne analysetilfælde, hvor HZ er den eneste komplikation rapporteret i perioden;

3.1.7. Registreringer af vedvarende neuropatisk smerte tre måneder efter den første HZ-episode;

3.1.8. Registreringer af HZ-gentagelse efter et år.

3.2. Studiepopulation

Voksen cancerpopulation (solid tumor eller hæmatologiske maligniteter) fra Ac Camargo Cancer Center, São Paulo - Brasilien.

3.2.1. Inklusionskriterier.

Patienter i alderen 18 år og ældre

Indlæggelse på AC Camargo Cancer Center mellem 2019 september og 2022 august på akutmodtagelse og/eller døgnafdeling, inklusive intensivafdeling

Akut episode af herpes zoster eller recidiv (se punkt 5.1. for ICD-10-koder).

Akut episode af HZ er klinisk defineret som smertefulde, polymorfe, akutte kutane læsioner sammensat af makuler, papler, vesikler og skorper på forskellige udviklingsstadier, som påvirker afgrænsede dermatomer eller spredte (når det påvirker to eller flere dermatomer).

Gentagelse af HZ er defineret som enhver forekomst af HZ, der sker efter den indledende episode.

Aktiv cancer er defineret som: diagnose af lokal, regionalt fremskreden eller metastatisk cancer; behandlingsnaiv, modtaget onkologisk behandling eller palliativ behandling inden for det sidste år.

Eksklusionskriterier.

Alder under 18 år

Fravær af tegn på onkologisk sygdom: tilfælde klassificeret som fuldstændig remission eller uden tegn på onkologisk sygdom (ikke modtaget nogen form for onkologisk behandling i mindst et år)

3.2.3. Prøveudtagning

Det anslås, at 150 personer vil blive inkluderet i undersøgelsen gennem bekvemmelighedsprøver gennem alle tilgængelige diagramgennemgange.

Undersøgelses endepunkter

3.3.1. Primært endepunkt: profil forekomsten af ​​HZ i onkologisk population behandlet i et brasiliansk cancercenter.

3.3.2. Sekundære endepunkter: estimere hospitalsomkostninger for HZ; estimere virkningen ved ændring eller forsinkelse af behandlingsplanlægning hos kræftpatienter.

3.4. Dataindsamling.

Data vil blive indsamlet fra Tasy Philips elektroniske journal. Dataanalyse vil blive udført ved hjælp af data eksporteret til IBM SPSS Statistics version 28-software.

3.5. Analyse.

3.5.1. Omkostningsanalyse

For patienter indlagt beregnes gennemsnit og gennemsnitlig omsætning pr. patient/pr. dag. Vi vælger at bruge "per dag" for at mindske virkningen af ​​patienter, der har længere opholdstid. For patienter, der ikke er indlagt (tilstedeværelse på skadestuen), vil vi bruge gennemsnitlig og gennemsnitlig omsætning pr. patient. Omkostninger vil blive præsenteret i amerikanske dollars.

3.5.2. Statistisk analyse.

Pointprævalensen beregnes som følger:

Formel:

Punktprævalens= samlet antal HZ-tilfælde i tidsrum/samlet antal af alle patienter i tidsrum (pr. år). Det samlede antal patienter vil være "oplandsbefolkningen" eller onkologiske patienter, der besøger hospitalet hvert år

Med hensyn til tidsmæssig sammenhæng eller forekomst vil tidsberegningen tage hensyn til datoer relateret til den onkologiske terapiordning (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi og kirurgi), datoer for registreringer af ændringer eller udsættelser af behandling efter en akut episode af HZ, datoer for registreringer af vedvarende neuropatisk smerte tre måneder efter den indledende episode af HZ og datoer for HZ-tilbagefald efter et år.

For at undgå bias of incidens vil alle individer diagnosticeret med HZ i perioden blive inkluderet (i henhold til inklusionskriterier) uafhængigt af stadium (alvorlig eller mild sygdom) af onkologisk sygdom.

Vi vil bruge instrumentelle variabler til at kontrollere for confounding såsom cancertype og -stadie, tumortopografi. En instrumentel variabel er en faktor, der er forbundet med eksponeringen af ​​interesse (ofte en determinant for eksponeringen af ​​interesse), således at hvis vi kategoriserer undersøgelsespopulationen efter forskellige niveauer af den instrumentelle variabel, vil disse kategorier have forskellige eksponeringsniveauer af interesse. En vigtig betingelse er dog, at den instrumentelle variabel ikke er direkte forbundet med resultatet eller indirekte forbundet med resultatet af andre variable end eksponeringen af ​​interesse. Hvis disse krav er opfyldt, og risikoen for, at undersøgelsesresultatet varierer mellem grupper med forskellige niveauer af den instrumentelle variabel, kan denne variation kun forklares ved forskelle i eksponeringsniveauer af interesse mellem grupper eller ved en tilfældighed. Da den instrumentelle variabel ikke er relateret til resultatet, bortset fra eksponering, fjernes selv ukendt konfundering.

For kontinuerlige numeriske variable vil vi beregne mål for central tendens, det vil sige middelværdier (standardafvigelse) eller medianer (område og interkvartil interkvartil).

Vi vil bruge Kolmogorov-Smirnov-testen og Shapiro-Wilk-testen til at teste normaliteten af ​​kontinuerte variabler. Elevens t-test eller ANOVA vil blive brugt til at sammenligne gennemsnit mellem 2 eller flere grupper. For variabler, der ikke opfylder kravene til en normalfordeling, vil vi bruge Mann-Whitney-testen for to grupper og Kuskal-Wallis-testen for tre eller flere grupper. For kategoriske variable, når man sammenligner hver gruppe, vil procentdelen eller risikoen blive evalueret ved hjælp af chi-kvadrat eller Fishers eksakte test. Vi vil bruge instrumentelle variabler til at kontrollere for forveksling. En instrumentel variabel er en faktor, der er forbundet med eksponeringen af ​​interesse (ofte en determinant for eksponeringen af ​​interesse), så hvis vi kategoriserer undersøgelsespopulationen efter forskellige niveauer af den instrumentelle variabel, vil disse kategorier have forskellige niveauer af eksponeringen af interesse. . En vigtig betingelse er dog, at den instrumentelle variabel ikke er direkte forbundet med resultatet eller indirekte forbundet med resultatet gennem andre variable end eksponeringen af ​​interesse. Hvis disse krav er opfyldt, og risikoen for, at undersøgelsesresultatet varierer mellem grupper med forskellige niveauer af den instrumentelle variabel, kan denne variation kun forklares ved forskelle i eksponeringsniveauer af interesse mellem grupper eller ved en tilfældighed. Da den instrumentelle variabel ikke er relateret til resultatet, bortset fra eksponering, fjernes selv ukendt konfundering.

Univariat og multivariat logistisk regression vil også blive udført for at beregne associationen og estimere risiko-OR med dets respektive konfidensinterval-CI/95%. P-værdier vil blive betragtet som signifikante, når <0,05. Vi vil udvælge variablerne til regressionsmodellerne efter

• Omhyggelig analyse af kategorierne - 2x2 beredskabstabel - uden nulstillingsceller.
• Kvantitativ uafhængig variabel, vil blive kategoriseret, med afskæringspunkt fra litteraturen.
• Chi-kvadrattest - p<0,20 - UNIVARIATE - stigende inputrækkefølge af p-værdi, for multivariat regression.

3.5 Studieadfærd, ledelse og etik

Diagnosen Herpes Zoster kan stilles, hos de fleste patienter, baseret på historie og klassisk dermatomalt udseende af udslæt (smertefulde, polymorfe, akutte kutane læsioner bestående af makuler, papler, vesikler og skorper på forskellige udviklingsstadier, der påvirker afgrænsede dermatomer eller spredt (når det påvirker to eller flere dermatomer). Varicella-zoster DNA PCR-værktøjer kan bruges til bekræftelse hos patienter med atypiske kliniske præsentationer; af alle kliniske prøver er udbyttet af de første vesikulære læsioner størst. Hvis vesikulær væske ikke kan opnås, omfatter andre acceptable alternativer læsionsafskrabninger, skorper, vævsbiopsi, spyt, cerebrospinalvæske (CSF) og blod. I Brasilien er molekylære metoder ikke almindeligt tilgængelige. Hos Ac Camargo er dette diagnostiske værktøj tilgængeligt til en høj merpris (ikke dækket af sundhedsforsikringer), og bruges ikke rutinemæssigt, kun som en undtagelse, når det kliniske aspekt ikke er typisk, og der er diagnostisk tvivl9.

I Ac Camargo Cancer Center (forskningscenter) er informationen elektronisk. PI'en vil lede denne undersøgelses dataudvinding og -styring. Anonymiserede aggregerede HZ-patientdata vil blive udtrukket fra de medicinske diagramdatabaser efter undersøgelsens tidsramme. Dataintegriteten vil blive opretholdt gennem hele dataudtræksprocessen ved at placere en kvalitetssikringsproces for at undgå manglende data. Denne undersøgelse vil overholde alle gældende love vedrørende deltagernes privatliv og de vejledende principper i Helsinki-erklæringen. Ingen direkte emnekontakt eller primær indsamling af individuelle menneskelige emnedata vil forekomme. Undersøgelsesresultater vil være i tabelform og aggregerede analyser, der udelader emneidentifikation; derfor er informeret samtykke ikke påkrævet. Eventuelle publikationer og rapporter vil ikke indeholde emneidentifikatorer. Undersøgelsen vil blive forelagt ICE/IRB gennemgang og godkendelse og vil blive indsendt til Plataforma Brasil, den nationale og forenede base for registreringer af forskning, der involverer mennesker for hele systemet for forskningsetiske komitéer, som artikulerer forskellige primære kilder til information om forskning involverer mennesker i Brasilien.

3.6. Begrænsninger

Kræftpatienter har normalt mange kliniske intercurrences, hvilket kan gøre det vanskeligt at tilskrive forsinkelsen i onkologisk tidsplan til HZ-episoden. Manglende register over ICD i journaler kan begrænse optagelsen af ​​forsøgspersoner.

Dataformidling

Vi har til hensigt at formidle resultaterne af undersøgelsen til det videnskabelige samfund ved at offentliggøre undersøgelsen i søgbar, peer-reviewed videnskabelig litteratur inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​analysen. Vi har til hensigt at formidle resultaterne på kongresser som den brasilianske kongres for infektioner, såvel som på internationale kongresser, som European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) og IDWEEK Annual World Congress.

4. Eksterne samarbejdspartnere, eksperter og institutioner

Medvirkende eksterne forfattere:

Rosa Nascimento Marcusso - statistikprofessionel; vil bidrage med statistisk analyse.

Medvirkende forfattere fra A.C. Camargo Cancer Center

Karen Cristina Migotto - Farmaceut; vil bidrage til dataindsamling og udarbejdelse af manuskript.

Ivan Leonardo Avelino Franca E Silva - infektionssygdomslæge; vil bidrage til udarbejdelsen af ​​manuskriptet.

Natalia Martinez Martos - omkostningsspecialist; vil bidrage med omkostningsanalyse.

Tabeller

Tabel 1. ICD - 10 inkluderede koder

B02

Zoster [herpes zoster]

B02.0

Zoster encephalitis

B02.1

Zoster meningitis

B02.2

Zoster, andet, med CNS-involvering

B02.3

Zoster øjensygdom

B02.7

Udbredte Zoster

B02.8

Zoster, med andre komplikationer

B02.9

Zoster, ukompliceret

G53.0

Postzoster neuralgi

International statistisk klassifikation af sygdomme og relaterede sundhedsproblemer 10. revision

Referencer

Forbes HJ, Bhaskaran K, Thomas SL, et al. Kvantificering af risikofaktorer for herpes zoster: population case-kontrol undersøgelse. BMJ 2014;348:g2911.

Pedrazzoli P, Lasagna A, Cassaniti I, Ferrari A, Bergami F, Silvestris N, Sapuppo E, Di Maio M, Cinieri S, Baldanti F. Vaccination mod herpes zoster hos patienter med solide tumorer: et positionspapir på vegne af Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). ESMO åben. 2022 Aug;7(4):100548. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100548. Epub 2022 16. juli. PMID: 35853350; PMCID: PMC9434335.

Curran D, Hunjan M, El Ghachi A, et al. Herpes zoster-relateret sundhedsbyrde og omkostninger i immunkompromitterede (IC) og IC-frie populationer i England: en observationel retrospektiv databaseanalyse. BMJ Open 2019;9:e023502. doi:10.1136/ bmjopen-2018-023502

van Wijck AJM, Aerssens YR. Smerter, kløe, livskvalitet og omkostninger efter herpes zoster. Smerte praksis. 2017 Jul;17(6):738-746. doi: 10.1111/papr.12518. Epub 2016 13. oktober. PMID: 27611885.

Prosser LA, Harpaz R, Rose AM, Gebremariam A, Guo A, Ortega-Sanchez IR, Zhou F, Dooling K. En omkostningseffektivitetsanalyse af vaccination til forebyggelse af herpes zoster og relaterede komplikationer: input til nationale anbefalinger. Ann Praktikant Med. 19. marts 2019;170(6):380-388. doi: 10.7326/M18-2347. Epub 2019 19. februar. PMID: 30776797.

Anderson TC, Masters NB, Guo A, Shepersky L, Leidner AJ, Lee GM, Kotton CN, Dooling KL. Brug af rekombinant zostervaccine hos immunkompromitterede voksne i alderen ≥19 år: anbefalinger fra den rådgivende komité for immuniseringspraksis - USA, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Jan 21;71(3):80-84. doi: 10.15585/mmwr.mm7103a2. PMID: 35051134; PMCID: PMC8774159.

BLA Clinical Review Memorandum. Shingrix - Zoster-vaccine rekombinant, adjuveret. Kliniske bedømmere: Paula Ehrlich Agger, MD, MPH og Rebecca Reindel, MD. Tilgængelig på: https://www.fda.gov/media/108793/download.

Rosen RD, Sapra A. TNM-klassifikation. [Opdateret 13. februar 2023]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Tilgængelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553187/

John AR, Canada, DH. Herpes zoster hos ældre voksne. Inficer Dis Clin North Am. 2017 Dec;31(4):811-826. doi: 10.1016/j.idc.2017.07.016. PMID: 29079160; PMCID: PMC5724974.