Evaluación de las características y costos del herpes zóster en población con cáncer.

Razón fundamental

Los pacientes con cáncer tienen más probabilidades de desarrollar herpes zoster (HZ) 1, así como reactivación después del primer episodio, complicaciones como infección de la piel, neuralgia postherpética, pérdida de visión (afectación oftálmica) y formas graves de la enfermedad (diseminada, encefalitis). Otras implicaciones relevantes a mencionar: 1) un episodio agudo de HZ implica el aplazamiento2 de los tratamientos actuales contra el cáncer, lo que puede impactar las posibilidades de curación/control del cáncer; 2) en comparación con la población general existe mayor necesidad de hospitalización3; 3) la neuralgia posherpética puede ser un gran detractor de la calidad de vida y del estado funcional4. Además, los episodios de HZ en población oncológica generan altos costos para el pago de fuentes para tratar los episodios agudos y sus secuelas5. El tratamiento del HZ se basa en agentes antivirales y analgésicos para la neuralgia posherpética. Para la prevención de un episodio existen dos tipos de vacunas: 1) la vacuna viva atenuada contra el herpes zóster está disponible en Brasil para su uso en red privada desde 2008, pero no son elegibles la población oncológica (inmunodeprimida) ni los menores de 60 años; 2) En agosto de 2021, la ANVISA aprobó una vacuna recombinante HZ6,7 para pacientes inmunocomprometidos mayores de 18 años; Esta vacuna está disponible en clínicas privadas de vacunación desde junio de 2022. Una mejor comprensión de la incidencia de la enfermedad, la hospitalización, el desarrollo de la neuralgia posherpética y los costos generados por las fuentes de financiación pueden aumentar la conciencia sobre el impacto de la vacunación en la población oncológica.

Objetivos

Metas primarias

Estimar la prevalencia de HZ en la población de estudio según el tipo, topografía y estadio del cáncer.

Estimar el porcentaje de hospitalización en la población de estudio.

Estimar los costos hospitalarios derivados de las internaciones de diferentes fuentes pagadoras: Sistema Nacional de Salud Pública (SUS - Sistema Único de Salud), operadores de salud y fuente privada (paciente);

Metas secundarias

Describir la correlación temporal entre la aparición del episodio de HZ y la terapia oncológica en curso (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía en los últimos 90 días) para establecer un cronograma de aparición de HZ durante el recorrido oncológico;

2.2.2. Estimar la aparición de dolor neuropático en esta población;

2.2.3. Estimar el impacto del episodio en el retraso del tratamiento del cáncer;

2.2.4. Calcule la prevalencia de recurrencia dentro del año posterior al episodio inicial.

3. Métodos

3.1. Diseño del estudio

Se propone un estudio descriptivo retrospectivo de los episodios de HZ ocurridos en población oncológica atendida en el Centro Oncológico AC Camargo entre septiembre de 2019 y agosto de 2022. AC Camargo Cancer Center es un hospital privado, ubicado en la ciudad de São Paulo - Brasil, especializado en el tratamiento del cáncer, que realiza anualmente alrededor de 23.000 atenciones. Los costos hospitalarios en 2022 fueron financiados aproximadamente en un 85% por las aseguradoras de salud, un 10% por el Servicio Nacional de Salud (SUS) y un 5% por empresas privadas. La inclusión de pacientes se realizará de dos formas: 1) búsqueda en historias clínicas electrónicas de las asistencias ocurridas entre septiembre de 2019 y agosto de 2022 en las que se ha incluido HZ ICD - 10 (Tabla 1) (Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados) entre diagnósticos; 2) a través de registros internos del sector de control de infecciones hospitalarias de los pacientes que permanecieron en contacto y/o precaución de aerosoles, en este período, bajo la hipótesis de HZ. Luego de la selección inicial, se realizará una búsqueda detallada de menciones del diagnóstico de HZ en evoluciones médicas para confirmar la inclusión. El diagnóstico del HZ es clínico y se basa en lesiones cutáneas agudas, polimorfas y dolorosas, compuestas por máculas, pápulas, vesículas y costras en diferentes estadios de desarrollo, afectando a dermatomas delimitados o diseminadas (cuando afecta a dos o más dermatomas).

Los casos seleccionados se someterán a la siguiente recopilación de datos:

3.1.1. Datos demográficos;

3.1.2 Tipo de cáncer (tumor hematológico o sólido - topografía de tumor sólido como: sistema nervioso central, piel, cabeza y cuello, tórax/pulmón, mama, tracto gastrointestinal, tracto urinario, sarcomas, tumores óseos) y estadio (Sistema de Estadificación TNM)8 ;

3.1.3. Modalidad de terapia oncológica continua: quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y cirugía realizadas hasta un año antes del ingreso hospitalario; en caso de neoplasias hematológicas, si el paciente se sometió a un trasplante de médula ósea; Las personas que no reciban ninguna modalidad de terapia oncológica se clasificarán como tratamiento naïve o cuidados paliativos. Los individuos sometidos a más de una modalidad de tratamiento serán agrupados según las combinaciones encontradas.

3.1.4. Gravedad del episodio de HZ (enfermedad local o diseminada, afectación ocular o del sistema nervioso central);

3.1.5. Honorarios médicos y costos hospitalarios fijos relacionados con la asistencia en sala de emergencia y hospitalización; no se incluirán los costos ambulatorios;

3.1.6. Registros médicos relacionados con el cronograma de terapias oncológicas (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y cirugía) y registros de cambios o postergaciones del tratamiento después de un episodio agudo de HZ - para evitar sesgos, sólo se incluirán para este análisis los casos en los que el HZ sea el único complicación reportada en el período;

3.1.7. Registros de dolor neuropático persistente tres meses después del episodio inicial de HZ;

3.1.8. Registros de recurrencia de HZ al año.

3.2. Población de estudio

Población adulta con cáncer (tumores sólidos o neoplasias hematológicas) del Centro Oncológico Ac Camargo, São Paulo - Brasil.

3.2.1. Criterios de inclusión.

Pacientes de 18 años y mayores

Ingreso en AC Camargo Cancer Center entre septiembre de 2019 y agosto de 2022 en urgencias y/o sala de internación, incluida unidad de cuidados intensivos

Episodio agudo de Herpes Zoster o recurrencia (ver punto 5.1. para códigos ICD-10).

El episodio agudo de HZ se define clínicamente como lesiones cutáneas agudas, dolorosas, polimorfas, compuestas por máculas, pápulas, vesículas y costras en diferentes estadios de desarrollo, que afectan a dermatomas delimitados o diseminadas (cuando afecta a dos o más dermatomas).

La recurrencia de HZ se define como cualquier aparición de HZ que ocurre después del episodio inicial.

El cáncer activo se define como: diagnóstico de cáncer local, regionalmente avanzado o metastásico; sin tratamiento previo, recibiendo terapias oncológicas o cuidados paliativos en el último año.

Criterio de exclusión.

Edad menor de 18 años

Ausencia de evidencia de enfermedad oncológica: casos clasificados como en remisión completa o sin evidencia de enfermedad oncológica (no recibir ningún tipo de tratamiento oncológico durante al menos un año)

3.2.3. Muestreo

Se estima que se incluirán 150 personas en el estudio mediante un muestreo de conveniencia a través de todas las revisiones de gráficos disponibles.

Criterios de valoración del estudio

3.3.1. Criterio de valoración principal: perfilar la aparición de HZ en población oncológica tratada en un centro oncológico brasileño.

3.3.2. Criterios de valoración secundarios: estimar los costos hospitalarios de HZ; estimar el impacto en cambiar o retrasar la planificación del tratamiento en pacientes con cáncer.

3.4. Recopilación de datos.

Los datos se recopilarán del historial médico electrónico de Tasy Philips. El análisis de datos se realizará utilizando datos exportados al software IBM SPSS Statistics versión 28.

3.5. Análisis.

3.5.1. Análisis de costos

Para los pacientes hospitalizados se calculará el ingreso promedio y medio por paciente/por día. Elegimos utilizar "por día" para disminuir el impacto de los pacientes que tienen una estadía más prolongada. Para los pacientes no hospitalizados (asistencias a salas de emergencia) utilizaremos el ingreso promedio y medio por paciente. Los costos se presentarán en dólares americanos.

3.5.2. Análisis estadístico.

La prevalencia puntual se calcula de la siguiente manera:

Fórmula:

Prevalencia puntual = número total de casos de HZ en un período de tiempo/número total de pacientes en un período de tiempo (por año). El número total de pacientes será la "población de captación" o pacientes oncológicos que asisten al hospital cada año.

En términos de correlación temporal o incidencia, el cálculo del tiempo considerará fechas relacionadas con el esquema de terapia oncológica (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y cirugía), fechas de registros de alteraciones o postergaciones del tratamiento luego de un episodio agudo de HZ, fechas de registros de dolor neuropático persistente tres meses después del episodio inicial de HZ, y fechas de registros de recurrencia de HZ después de un año.

Para evitar sesgos de incidencia, se incluirán todos los individuos diagnosticados con HZ en el período (según los criterios de inclusión) independientemente del estadio (enfermedad grave o leve) de la enfermedad oncológica.

Usaremos variables instrumentales para controlar factores de confusión como el tipo y estadio del cáncer y la topografía del tumor. Una variable instrumental es un factor que está asociado con la exposición de interés (a menudo un determinante de la exposición de interés), de modo que si categorizamos la población de estudio por diferentes niveles de la variable instrumental, estas categorías tendrán diferentes niveles de exposición de interés. interés. Sin embargo, una condición importante es que la variable instrumental no esté directamente asociada con el resultado ni indirectamente asociada con el resultado por variables distintas a la exposición de interés. Si se cumplen estos requisitos y el riesgo de que el resultado del estudio varíe entre grupos con diferentes niveles de la variable instrumental, entonces esta variación sólo puede explicarse por la diferencia en los niveles de exposición de interés entre los grupos o por casualidad. Como la variable instrumental no está relacionada con el resultado, excepto la exposición, se eliminan incluso los factores de confusión desconocidos.

Para variables numéricas continuas calcularemos medidas de tendencia central, es decir, medias (desviación estándar) o medianas (rango y rango intercuartil).

Utilizaremos la prueba de Kolmogorov-Smirnov y la prueba de Shapiro-Wilk para probar la normalidad de variables continuas. Se utilizará la prueba t de Student o ANOVA para comparar medias entre 2 o más grupos. Para las variables que no cumplan los requisitos de una distribución normal utilizaremos la prueba de Mann-Whitney para dos grupos y la prueba de Kuskal-Wallis para tres o más grupos. Para variables categóricas, al comparar cada grupo, se evaluará el porcentaje o riesgo mediante la prueba de chi-cuadrado o exacta de Fisher. Usaremos variables instrumentales para controlar la confusión. Una variable instrumental es un factor que está asociado con la exposición de interés (a menudo un determinante de la exposición de interés), de modo que si categorizamos la población de estudio por diferentes niveles de la variable instrumental, estas categorías tendrán diferentes niveles de exposición. de interés. . Sin embargo, una condición importante es que la variable instrumental no esté directamente asociada con el resultado ni indirectamente asociada con el resultado a través de variables distintas a la exposición de interés. Si se cumplen estos requisitos y el riesgo de que el resultado del estudio varíe entre grupos con diferentes niveles de la variable instrumental, entonces esta variación sólo puede explicarse por la diferencia en los niveles de exposición de interés entre los grupos o por casualidad. Como la variable instrumental no está relacionada con el resultado, excepto la exposición, se eliminan incluso los factores de confusión desconocidos.

También se realizará regresión logística univariada y multivariada para calcular la asociación y estimar el riesgo-OR, con su respectivo intervalo de confianza-IC/95%. Los valores de p se considerarán significativos cuando <0,05. Seleccionaremos las variables para los modelos de regresión después

• Análisis cuidadoso de las categorías - tabla de contingencia 2x2 - sin celdas de reinicio.
• Se categorizará la variable independiente cuantitativa, con punto de corte de la literatura.
• Prueba de chi-cuadrado - p<0,20 - UNIVARIADO - orden de entrada creciente del valor p, para regresión multivariada.

3.5 Conducta, gestión y ética del estudio

El diagnóstico de Herpes Zoster puede establecerse, en la mayoría de los pacientes, basándose en la historia y el aspecto dermatomal clásico de la erupción (lesiones cutáneas agudas, polimorfas, dolorosas, compuestas por máculas, pápulas, vesículas y costras en diferentes estadios de desarrollo, que afectan a dermatomas delimitados o diseminado (cuando afecta a dos o más dermatomas). Las herramientas de PCR de ADN de varicela-zóster se pueden utilizar para la confirmación en pacientes con presentaciones clínicas atípicas; De todos los especímenes clínicos, el rendimiento de las primeras lesiones vesiculares es el mayor. Si no se puede obtener líquido vesicular, otras alternativas aceptables incluyen raspados de lesiones, costras, biopsia de tejido, saliva, líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre. En Brasil, los métodos moleculares no están ampliamente disponibles. En Ac Camargo esta herramienta diagnóstica está disponible con un alto costo adicional (no cubierta por las aseguradoras de salud), y no se utiliza de manera rutinaria, sólo de manera excepcional, cuando el aspecto clínico no es típico y existe duda diagnóstica9.

En Ac Camargo Cancer Center (Centro de investigación) la información es electrónica. El IP liderará la extracción y gestión de datos de este estudio. Los datos agregados anónimos de los pacientes de HZ se extraerán de las bases de datos de historias clínicas siguiendo el plazo del estudio. La integridad de los datos se mantendrá durante todo el proceso de extracción de datos mediante la implementación de un proceso de garantía de calidad para evitar la pérdida de datos. Este estudio cumplirá con todas las leyes aplicables con respecto a la privacidad de los participantes y los principios rectores de la Declaración de Helsinki. No se producirá ningún contacto directo con el sujeto ni recopilación primaria de datos de sujetos humanos individuales. Los resultados del estudio estarán en forma tabular y serán análisis agregados que omitan la identificación del sujeto; por lo tanto, no se requiere consentimiento informado. Cualquier publicación e informe no incluirá identificadores de temas. El estudio será sometido a revisión y aprobación del ICE/IRB y será presentado a la Plataforma Brasil, la base nacional y unificada de registros de investigaciones con seres humanos para todo el sistema de Comités de Ética en Investigación, que articula diferentes fuentes primarias de información sobre investigaciones. involucrando a seres humanos en Brasil.

3.6. Limitaciones

Los pacientes con cáncer suelen tener muchas intercurrencias clínicas, lo que puede dificultar atribuir el retraso en el cronograma oncológico al episodio de HZ. Los déficits en el registro de ICD en los registros médicos pueden limitar la inclusión de sujetos.

Difusión de datos

Tenemos la intención de difundir los resultados del estudio a la comunidad científica mediante la publicación del estudio en literatura científica revisada por pares y con capacidad de búsqueda dentro de los 12 meses posteriores a la finalización del análisis. Pretendemos difundir los resultados en congresos como el Congreso Brasileño de Infectología, así como en congresos internacionales, como la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) y el Congreso Mundial Anual IDWEEK.

4. Colaboradores, expertos e instituciones externos

Autores externos contribuyentes:

Rosa Nascimento Marcusso - profesional de estadística; contribuirá con el análisis estadístico.

Autores contribuyentes del Centro Oncológico A.C. Camargo

Karen Cristina Migotto - Farmacéutica; contribuirá a la recopilación de datos y la preparación del manuscrito.

Ivan Leonardo Avelino Franca E Silva - médico infectólogo; contribuirá a la preparación del manuscrito.

Natalia Martinez Martos - Especialista en Costos; contribuirá con el análisis de costos.

Mesas

Tabla 1. ICD - 10 códigos incluidos

B02

Zóster [herpes zóster]

B02.0

encefalitis zóster

B02.1

meningitis por zóster

B02.2

Zoster, otro, con afectación del SNC

B02.3

Enfermedad ocular de zóster

B02.7

Zóster diseminado

B02.8

Zoster, con otras complicaciones

B02.9

Zoster, sin complicaciones

G53.0

Neuralgia poszoster

Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados 10.ª revisión

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