Ocena charakterystyki i kosztów półpaśca w populacji chorych na raka.

Racjonalne uzasadnienie

U pacjentów chorych na raka istnieje większe ryzyko wystąpienia półpaśca (HZ) 1, a także reaktywacji po pierwszym epizodzie, powikłań, takich jak zakażenie skóry, nerwoból popółpaścowy, utrata wzroku (zajęcie oczu) i ciężkie postacie choroby (rozsiane, zapalenie mózgu). Inne istotne implikacje, o których należy wspomnieć: 1) ostry epizod półpaśca wiąże się z odroczeniem2 obecnych metod leczenia raka, co może mieć wpływ na szanse wyleczenia/kontroli raka; 2) w porównaniu z populacją ogólną istnieje większe zapotrzebowanie na hospitalizację3; 3) Neuralgia popółpaścowa może w dużym stopniu pogarszać jakość życia i stan sprawności4. Poza tym epizody półpaśca w populacji onkologicznej generują wysokie koszty dla źródeł opłacających leczenie ostrych epizodów i ich następstw5. Leczenie półpaśca opiera się na lekach przeciwwirusowych i przeciwbólowych stosowanych w neuralgii popółpaścowej. W celu zapobiegania epizodom istnieją dwa rodzaje szczepionek: 1) żywa, atenuowana szczepionka przeciwko półpascowi jest dostępna w Brazylii do stosowania w sieciach prywatnych od 2008 r., ale nie kwalifikuje się do niej populacja onkologiczna (z obniżoną odpornością) ani osoby poniżej 60. roku życia; 2) W sierpniu 2021 r. ANVISA zatwierdziła rekombinowaną szczepionkę przeciw HZ6,7 dla pacjentów z obniżoną odpornością w wieku powyżej 18 lat; szczepionka ta jest dostępna w prywatnych klinikach szczepień od czerwca 2022 r. Lepsze zrozumienie zachorowalności, hospitalizacji, rozwoju neuralgii popółpaścowej oraz kosztów generowanych dla źródeł finansowania może zwiększyć świadomość wpływu szczepień na populację onkologiczną.

Cele

Podstawowe cele

Aby oszacować częstość występowania HZ w badanej populacji w zależności od rodzaju nowotworu, topografii i stadium nowotworu.

Aby oszacować odsetek hospitalizacji w badanej populacji.

Aby oszacować koszty szpitalne wynikające z hospitalizacji dla różnych źródeł płatności: Krajowy Publiczny System Zdrowia (SUS – Unified Health System), operatorzy służby zdrowia i źródło prywatne (pacjent);

Cele drugorzędne

Opisać korelację czasową pomiędzy wystąpieniem epizodu półpaśca a trwającą terapią onkologiczną (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, operacja w ciągu ostatnich 90 dni), aby ustalić harmonogram wystąpienia półpaśca w trakcie podróży onkologicznej;

2.2.2. Oszacuj występowanie bólu neuropatycznego w tej populacji;

2.2.3. Oszacuj wpływ epizodu na opóźnienie leczenia raka;

2.2.4. Oszacuj częstość występowania nawrotów w ciągu roku od pierwszego epizodu.

3. Metody

3.1. Projekt badania

Proponujemy retrospektywne badanie opisowe epizodów półpaśca, które wystąpiły w populacji onkologicznej leczonej w AC Camargo Cancer Center w okresie od września 2019 r. do sierpnia 2022 r. AC Camargo Cancer Center to prywatny szpital zlokalizowany w mieście São Paulo w Brazylii, specjalizujący się w leczeniu nowotworów, w którym rocznie przyjmuje się około 23 000 pacjentów. Koszty leczenia szpitalnego w 2022 r. zostały sfinansowane w około 85% przez ubezpieczycieli zdrowotnych, w 10% przez państwową służbę zdrowia (SUS), a w 5% ze środków prywatnych. Włączanie pacjentów odbywać się będzie na dwa sposoby: 1) przeszukanie elektronicznej dokumentacji medycznej wizyt, które miały miejsce w okresie od września 2019 r. do sierpnia 2022 r., w których uwzględniono HZ ICD - 10 (Tabela 1) (Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych). wśród diagnoz; 2) poprzez wewnętrzne rejestry z sektora kontroli zakażeń szpitalnych dotyczące pacjentów, którzy w tym okresie pozostawali w kontakcie i/lub środkach zapobiegawczych w postaci aerozolu, zgodnie z hipotezą HZ. Po wstępnej selekcji zostaną przeprowadzone szczegółowe poszukiwania wzmianek o diagnozie HZ w ewolucji medycyny, aby potwierdzić włączenie. Rozpoznanie półpaśca ma charakter kliniczny i opiera się na bolesnych, polimorficznych, ostrych zmianach skórnych składających się z plamek, grudek, pęcherzyków i strupów na różnych etapach rozwoju, obejmujących określone dermatomy lub rozsianych (jeśli dotyczy dwóch lub więcej dermatomów).

Wybrane przypadki zostaną przekazane do następującego zbioru danych:

3.1.1. Dane demograficzne;

3.1.2 Rodzaj nowotworu (guz hematologiczny lub lity – topografia guza litego, np.: ośrodkowy układ nerwowy, skóra, głowa i szyja, klatka piersiowa/płuca, pierś, przewód pokarmowy, układ moczowy, mięsaki, nowotwory kości) i stopień zaawansowania (system oceny stopnia zaawansowania TNM)8 ;

3.1.3. Stały sposób leczenia onkologicznego – chemioterapia, radioterapia, immunoterapia i leczenie chirurgiczne wykonywane do roku przed przyjęciem do szpitala; w przypadku nowotworów hematologicznych, jeśli pacjent przeszedł przeszczep szpiku kostnego; osoby nieotrzymujące żadnej metody terapii onkologicznej zostaną sklasyfikowane jako osoby nieleczone wcześniej lub opieka paliatywna. Osoby poddane więcej niż jednej metodzie leczenia zostaną pogrupowane według znalezionych kombinacji.

3.1.4. Nasilenie epizodu półpaśca (choroba miejscowa lub rozsiana, zajęcie oczu lub centralnego układu nerwowego);

3.1.5. Opłaty medyczne i stałe koszty szpitalne związane z pobytem na oddziale ratunkowym i hospitalizacją; koszty ambulatoryjne nie będą uwzględnione;

3.1.6. Dokumentacja medyczna związana z harmonogramem terapii onkologicznych (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia i chirurgia) oraz dokumentacja dotycząca zmian lub odroczeń leczenia po ostrym epizodzie półpaśca – aby uniknąć stronniczości, będzie uwzględniona w tej analizie wyłącznie przypadki, w których HZ jest jedynym powikłanie zgłoszone w danym okresie;

3.1.7. Zapisy dotyczące utrzymującego się bólu neuropatycznego trzy miesiące po początkowym epizodzie półpaśca;

3.1.8. Dane dotyczące nawrotu HZ po roku.

3.2. Badana populacja

Populacja dorosłych chorych na nowotwory (guz lity lub nowotwory hematologiczne) z Ac Camargo Cancer Center, São Paulo – Brazylia.

3.2.1. Kryteria przyjęcia.

Pacjenci w wieku 18 lat i starsi

Przyjęcie do AC Camargo Cancer Center w okresie od września 2019 r. do sierpnia 2022 r. na oddziale ratunkowym i/lub oddziale stacjonarnym, w tym na oddziale intensywnej terapii

Ostry epizod półpaśca lub nawrót (patrz punkt 5.1. dla kodów ICD-10).

Ostry epizod półpaśca definiuje się klinicznie jako bolesne, polimorficzne, ostre zmiany skórne składające się z plamek, grudek, pęcherzyków i strupów na różnych etapach rozwoju, wpływające na określone dermatomy lub rozsiane (jeśli dotyczą dwóch lub więcej dermatomów).

Nawrót półpaśca definiuje się jako każde wystąpienie półpaśca, które ma miejsce po początkowym epizodzie.

Nowotwór aktywny definiuje się jako: rozpoznanie raka miejscowego, zaawansowanego regionalnie lub raka z przerzutami; wcześniej nieleczeni, otrzymujący w ciągu ostatniego roku terapię onkologiczną lub opiekę paliatywną.

Kryteria wyłączenia.

Wiek poniżej 18 lat

Brak dowodów na chorobę onkologiczną: przypadki klasyfikowane jako całkowita remisja lub bez cech choroby onkologicznej (niepoddawanie żadnego leczenia onkologicznego przez co najmniej rok)

3.2.3. Próbowanie

Szacuje się, że do badania zostanie włączonych 150 osób w drodze doboru dogodnego, na podstawie wszystkich dostępnych przeglądów wykresów.

Punkty końcowe badania

3.3.1. Pierwszorzędowy punkt końcowy: profil występowania półpaśca w populacji onkologicznej leczonej w brazylijskim ośrodku onkologicznym.

3.3.2. Drugorzędowe punkty końcowe: oszacowanie kosztów leczenia HZ w szpitalu; oszacować wpływ zmiany lub opóźnienia planowania leczenia u pacjentów chorych na raka.

3.4. Zbieranie danych.

Dane będą zbierane z elektronicznej dokumentacji medycznej Tasy Philips. Analiza danych zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem danych wyeksportowanych do oprogramowania IBM SPSS Statistics w wersji 28.

3.5. Analiza.

3.5.1. Analiza kosztów

Dla pacjentów hospitalizowanych zostanie obliczony średni i średni przychód na pacjenta/dzień. Zdecydowaliśmy się na użycie opcji „na dzień”, aby zmniejszyć wpływ pacjentów, którzy mają dłuższy pobyt. W przypadku pacjentów, którzy nie są hospitalizowani (na oddziałach ratunkowych), będziemy stosować średni i średni przychód na pacjenta. Koszty zostaną podane w dolarach amerykańskich.

3.5.2. Analiza statystyczna.

Częstotliwość punktową oblicza się w następujący sposób:

Formuła:

Punktowa częstość występowania = całkowita liczba przypadków HZ w okresie czasu/całkowita liczba wszystkich pacjentów w okresie czasu (w roku). Całkowita liczba pacjentów będzie stanowić „populację zlewni”, czyli pacjentów onkologicznych hospitalizowanych każdego roku

W zakresie korelacji czasowej lub częstości występowania przy obliczaniu czasu uwzględnione zostaną daty związane ze schematem terapii onkologicznej (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia i chirurgia), daty zapisów o zmianach lub przełożeniach leczenia po ostrym epizodzie półpaśca, daty zapisy dotyczące uporczywego bólu neuropatycznego trzy miesiące po pierwszym epizodzie półpaśca oraz daty nawrotu półpaśca po roku.

Aby uniknąć stronniczości związanej z częstością występowania, wszystkie osoby, u których w danym okresie zdiagnozowano HZ, zostaną uwzględnione (zgodnie z kryteriami włączenia) niezależnie od stadium (ciężka lub łagodna choroba) choroby onkologicznej.

Wykorzystamy zmienne instrumentalne do kontroli czynników zakłócających, takich jak rodzaj i stadium nowotworu oraz topografia guza. Zmienna instrumentalna to czynnik powiązany z ekspozycją zainteresowania (często wyznacznikiem ekspozycji zainteresowania), więc jeśli kategoryzujemy badaną populację według różnych poziomów zmiennej instrumentalnej, kategorie te będą miały różne poziomy ekspozycji odsetki. Jednakże ważnym warunkiem jest to, aby zmienna instrumentalna nie była bezpośrednio powiązana z wynikiem lub pośrednio powiązana z wynikiem przez zmienne inne niż ekspozycja odsetek. Jeśli te wymagania są spełnione i ryzyko wyniku badania jest różne w poszczególnych grupach przy różnych poziomach zmiennej instrumentalnej, wówczas tę różnicę można wytłumaczyć jedynie różnicą w poziomach zainteresowania pomiędzy grupami lub przypadkiem. Ponieważ zmienna instrumentalna nie jest powiązana z wynikiem, z wyjątkiem ekspozycji, usuwane są nawet nieznane czynniki zakłócające.

Dla ciągłych zmiennych numerycznych obliczymy miary tendencji centralnej, czyli średnie (odchylenie standardowe) lub mediany (rozstęp i rozstęp międzykwartylowy).

Do sprawdzenia normalności zmiennych ciągłych wykorzystamy test Kołmogorowa-Smirnowa i test Shapiro-Wilka. Do porównania średnich pomiędzy 2 lub większą liczbą grup zostanie zastosowany test t-Studenta lub ANOVA. Dla zmiennych niespełniających wymagań rozkładu normalnego zastosujemy test Manna-Whitneya dla dwóch grup oraz test Kuskala-Wallisa dla trzech i więcej grup. W przypadku zmiennych kategorycznych, podczas porównywania każdej grupy, procent lub ryzyko zostanie ocenione za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Będziemy używać zmiennych instrumentalnych, aby kontrolować zamieszanie. Zmienna instrumentalna to czynnik powiązany z ekspozycją zainteresowania (często wyznacznikiem ekspozycji zainteresowania), więc jeśli kategoryzujemy badaną populację według różnych poziomów zmiennej instrumentalnej, kategorie te będą miały różne poziomy ekspozycji zainteresowań. . Jednakże ważnym warunkiem jest to, że zmienna instrumentalna nie jest bezpośrednio powiązana z wynikiem lub pośrednio powiązana z wynikiem poprzez zmienne inne niż ekspozycja odsetek. Jeśli te wymagania są spełnione i ryzyko wyniku badania jest różne w poszczególnych grupach przy różnych poziomach zmiennej instrumentalnej, wówczas tę różnicę można wytłumaczyć jedynie różnicą w poziomach zainteresowania pomiędzy grupami lub przypadkiem. Ponieważ zmienna instrumentalna nie jest powiązana z wynikiem, z wyjątkiem ekspozycji, usuwane są nawet nieznane czynniki zakłócające.

Przeprowadzona zostanie również jednoczynnikowa i wieloczynnikowa regresja logistyczna w celu obliczenia powiązania i oszacowania ryzyka-OR, z odpowiednim przedziałem ufności-CI/95%. Wartości P zostaną uznane za istotne, gdy będą <0,05. Zmienne do modeli regresji wybierzemy później

• Dokładna analiza kategorii – tabela kontyngencji 2x2 – bez komórek resetujących.
• Ilościowa zmienna niezależna zostanie sklasyfikowana zgodnie z punktem odcięcia z literatury.
• Test chi-kwadrat - p<0,20 - UNIVARIATE - rosnący rząd wejściowy wartości p, dla regresji wielowymiarowej.

3.5 Postępowanie w badaniu, zarządzanie i etyka

U większości pacjentów rozpoznanie półpaśca można ustalić na podstawie wywiadu i klasycznego dermatomicznego wyglądu wysypki (bolesne, polimorficzne, ostre zmiany skórne składające się z plamek, grudek, pęcherzyków i strupów na różnych etapach rozwoju, wpływające na określone dermatomy lub rozsiany (jeśli dotyczy dwóch lub więcej dermatomów). Narzędzia PCR DNA ospy wietrznej i półpaśca można zastosować do potwierdzenia u pacjentów z nietypowymi objawami klinicznymi; spośród wszystkich próbek klinicznych, ilość pierwszych zmian pęcherzykowych jest największa. Jeżeli nie można uzyskać płynu pęcherzykowego, inne dopuszczalne metody alternatywne obejmują zeskrobiny zmian, strupy, biopsję tkanki, ślinę, płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) i krew. W Brazylii metody molekularne nie są powszechnie dostępne. W Ac Camargo to narzędzie diagnostyczne jest dostępne za dodatkową opłatą (nieobjętą ubezpieczeniem zdrowotnym) i nie jest stosowane rutynowo, jedynie w drodze wyjątku, gdy aspekt kliniczny nie jest typowy i istnieją wątpliwości diagnostyczne9.

W Ac Camargo Cancer Center (ośrodku badawczym) informacja jest elektroniczna. Kierownik projektu będzie kierował ekstrakcją danych z tego badania i zarządzaniem nimi. Anonimowe, zagregowane dane pacjentów z HZ zostaną pobrane z baz danych kart medycznych po upływie okresu badania. Integralność danych zostanie zachowana przez cały proces ekstrakcji danych poprzez wprowadzenie procesu zapewniania jakości w celu uniknięcia brakujących danych. Niniejsze badanie będzie zgodne ze wszystkimi obowiązującymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników i zasadami przewodnimi Deklaracji Helsińskiej. Nie będzie miał miejsca bezpośredni kontakt z uczestnikiem ani pierwotne gromadzenie danych dotyczących poszczególnych osób. Wyniki badania będą miały formę tabelaryczną, a analizy zbiorcze pominą identyfikację uczestników; dlatego nie jest wymagana świadoma zgoda. Wszelkie publikacje i raporty nie będą zawierać identyfikatorów tematycznych. Badanie zostanie przedłożone do przeglądu i zatwierdzenia przez ICE/IRB oraz przesłane do Plataforma Brasil, krajowej i ujednoliconej bazy zapisów badań z udziałem ludzi dla całego systemu Komisji ds. Etyki Badań, która określa różne główne źródła informacji na temat badań z udziałem ludzi w Brazylii.

3.6. Ograniczenia

U pacjentów chorych na raka zwykle występuje wiele nawrotów klinicznych, co może utrudniać przypisanie opóźnienia w harmonogramie onkologii epizodowi półpaśca. Braki w rejestrze ICD w dokumentacji medycznej mogą ograniczać włączenie pacjentów.

Rozpowszechnianie danych

Zamierzamy rozpowszechnić wyniki badania wśród społeczności naukowej poprzez publikację badania w możliwej do przeszukiwania, recenzowanej literaturze naukowej w ciągu 12 miesięcy od zakończenia analizy. Zamierzamy rozpowszechniać wyniki na kongresach, takich jak Brazylijski Kongres Infektologii, a także na kongresach międzynarodowych, takich jak Europejskie Towarzystwo Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych (ESCMID) i Doroczny Światowy Kongres IDWEEK.

4. Zewnętrzni współpracownicy, eksperci i instytucje

Współpracujący autorzy zewnętrzni:

Rosa Nascimento Marcusso – specjalistka ds. statystyki; wniesie wkład w analizę statystyczną.

Autorzy współautorzy z AC Camargo Cancer Center

Karen Cristina Migotto – farmaceuta; przyczyni się do gromadzenia danych i przygotowania manuskryptu.

Ivan Leonardo Avelino Franca E Silva – lekarz chorób zakaźnych; wezmą udział w przygotowaniu manuskryptu.

Natalia Martinez Martos – Specjalista ds. Kosztów; wniesie wkład w analizę kosztów.

Stoły

Tabela 1. ICD - 10 kodów w zestawie

B02

Półpasiec [półpasiec]

B02.0

Półpasiecowe zapalenie mózgu

B02.1

Półpasiecowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

B02.2

Zoster, inny, z zajęciem OUN

B02.3

Półpasiec choroba oczu

B02.7

Rozpowszechniony półpasiec

B02.8

Półpasiec z innymi powikłaniami

B02.9

Zoster, nieskomplikowany

G53.0

Neuralgia popółpaścowa

Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Pokrewnych Problemów Zdrowotnych, wydanie 10

Bibliografia

Forbes HJ, Bhaskaran K, Thomas SL i in. Kwantyfikacja czynników ryzyka półpaśca: badanie kliniczno-kontrolne w populacji. BMJ 2014;348:g2911.

Pedrazzoli P, Lasagna A, Cassaniti I, Ferrari A, Bergami F, Silvestris N, Supuppo E, Di Maio M, Cinieri S, Baldanti F. Szczepienia na półpasiec u pacjentów z guzami litymi: stanowisko w imieniu Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Otwarte ESMO. 2022 sierpnia;7(4):100548. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100548. EPUB 2022, 16 lipca. PMID: 35853350; PMCID: PMC9434335.

Curran D, Hunjan M, El Ghachi A i in. Obciążenie i koszty opieki zdrowotnej związane z półpaścem w populacjach z obniżoną odpornością (IC) i bez IC w Anglii: obserwacyjna retrospektywna analiza bazy danych. BMJ Open 2019;9:e023502. doi:10.1136/ bmjopen-2018-023502

van Wijck AJM, Aerssens YR. Ból, swędzenie, jakość życia i koszty po półpaścu. Praktyka bólu. Lipiec 2017; 17(6):738-746. doi: 10.1111/papr.12518. EPUB 2016, 13 października. PMID: 27611885.

Prosser LA, Harpaz R, Rose AM, Gebremariam A, Guo A, Ortega-Sanchez IR, Zhou F, Dooling K. Analiza opłacalności szczepień w celu zapobiegania półpaścowi i powikłaniom z nim związanym: wkład w zalecenia krajowe. Ann Stażysta Med. 19 marca 2019 r.;170(6):380-388. doi: 10.7326/M18-2347. EPUB 2019, 19 lutego. PMID: 30776797.

Anderson TC, Masters NB, Guo A, Shepersky L, Leidner AJ, Lee GM, Kotton CN, Dooling KL. Stosowanie rekombinowanej szczepionki półpasiec u dorosłych z obniżoną odpornością w wieku ≥19 lat: Zalecenia Komitetu Doradczego ds. Praktyk Szczepień – Stany Zjednoczone, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 21 stycznia;71(3):80-84. doi: 10,15585/mmwr.mm7103a2. PMID: 35051134; PMCID: PMC8774159.

Memorandum z przeglądu klinicznego BLA. Shingrix – rekombinowana szczepionka półpaśca z adiuwantem. Recenzenci kliniczni: Paula Ehrlich Agger, MD, MPH i Rebecca Reindel, MD. Dostępne w: https://www.fda.gov/media/108793/download.

Rosen RD, Sapra A. Klasyfikacja TNM. [Aktualizacja: 13 lutego 2023 r.]. W: StatPearls [Internet]. Wyspa Skarbów (Floryda): wydawnictwo StatPearls; 2023 styczeń-. Dostępne na stronie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553187/

John AR, Canaday DH. Półpasiec u osób starszych. Zainfekuj Dis Clin North Am. 2017 grudzień;31(4):811-826. doi: 10.1016/j.idc.2017.07.016. PMID: 29079160; PMCID: PMC5724974.