Avaliação das características e custos do Herpes Zoster na população com câncer.

Justificativa

Pacientes com câncer têm maior probabilidade de desenvolver herpes zoster (HZ) 1, além de reativação após o primeiro episódio, complicações como infecção de pele, neuralgia pós-herpética, perda de visão (comprometimento oftálmico) e formas graves da doença (disseminada, encefalite). Outras implicações relevantes a serem mencionadas: 1) um episódio agudo de HZ implica no adiamento2 dos tratamentos oncológicos atuais, o que pode impactar nas chances de cura/controle do câncer; 2) comparado à população geral há maior necessidade de internação3; 3) a neuralgia pós-herpética pode ser um grande detrator da qualidade de vida e do status de desempenho4. Além disso, episódios de HZ na população oncológica geram custos elevados para as fontes pagadoras para tratar episódios agudos e suas sequelas5. O tratamento do HZ é baseado em agentes antivirais e analgésicos para neuralgia pós-herpética. Para prevenção de episódio existem dois tipos de vacinas: 1) a vacina viva atenuada contra herpes zoster está disponível no Brasil para uso na rede privada desde 2008, mas não é elegível população oncológica (imunocomprometida) ou menores de 60 anos; 2) Em agosto de 2021 foi aprovada pela ANVISA uma vacina recombinante contra HZ6,7 para pacientes imunocomprometidos maiores de 18 anos; esta vacina está disponível em clínicas privadas de vacinação desde junho de 2022. Uma melhor compreensão da incidência da doença, da hospitalização, do desenvolvimento de nevralgia pós-herpética e dos custos gerados pelas fontes de financiamento pode aumentar a consciencialização sobre o impacto da vacinação na população oncológica.

Objetivos

Objetivos principais

Estimar a prevalência do HZ na população estudada de acordo com o tipo, topografia e estágio do câncer.

Estimar o percentual de internação na população do estudo.

Estimar custos hospitalares decorrentes de internações para diferentes fontes pagadoras: Sistema Único de Saúde (SUS), operadoras de saúde e fonte privada (paciente);

Metas secundárias

Descrever a correlação temporal entre a ocorrência do episódio de HZ e a terapia oncológica em andamento (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia nos últimos 90 dias) para estabelecer uma linha do tempo de ocorrência do HZ durante a jornada oncológica;

2.2.2. Estimar a ocorrência de dor neuropática nesta população;

2.2.3. Estimar o impacto do episódio no atraso do tratamento do câncer;

2.2.4. Estime a prevalência de recorrência dentro de um ano do episódio inicial.

3. Métodos

3.1. Design de estudo

Propomos um estudo descritivo retrospectivo dos episódios de HZ ocorridos na população oncológica atendida no AC Camargo Cancer Center entre setembro de 2019 e agosto de 2022. O AC Camargo Cancer Center é um hospital privado, localizado na cidade de São Paulo - Brasil, especializado no tratamento do câncer, que realiza anualmente cerca de 23 mil atendimentos. Os custos hospitalares em 2022 foram financiados aproximadamente 85% pelas seguradoras de saúde, 10% pelo Serviço Nacional de Saúde (SUS) e 5% pela iniciativa privada. A inclusão dos pacientes será realizada de duas formas: 1) busca em prontuários eletrônicos dos atendimentos ocorridos entre setembro de 2019 e agosto de 2022 nos quais foi incluído o HZ CID - 10 (Tabela 1) (Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde). entre diagnósticos; 2) por meio de registros internos do setor de controle de infecção hospitalar de pacientes que permaneceram em precaução de contato e/ou aerossol, neste período, sob hipótese de HZ. Após a seleção inicial, será realizada uma busca detalhada de menções ao diagnóstico de HZ nas evoluções médicas para confirmação da inclusão. O diagnóstico do HZ é clínico e baseia-se em lesões cutâneas agudas, dolorosas, polimórficas, compostas por máculas, pápulas, vesículas e crostas em diferentes estágios de desenvolvimento, acometendo dermátomos delimitados ou disseminados (quando acomete dois ou mais dermátomos).

Os casos selecionados serão submetidos à seguinte coleta de dados:

3.1.1. Dados demográficos;

3.1.2 Tipo de câncer (tumor hematológico ou sólido - topografia de tumor sólido como: sistema nervoso central, pele, cabeça e pescoço, tórax/pulmão, mama, trato gastrointestinal, trato urinário, sarcomas, tumores ósseos) e estágio (TNM Staging System)8 ;

3.1.3. Modalidade de terapia oncológica contínua – quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e cirurgia realizada até um ano antes da admissão hospitalar; em caso de neoplasias hematológicas, se o paciente foi submetido a transplante de medula óssea; indivíduos que não recebam nenhuma modalidade de terapia oncológica serão classificados como virgens de tratamento ou cuidados paliativos. Os indivíduos submetidos a mais de uma modalidade de tratamento serão agrupados de acordo com as combinações encontradas.

3.1.4. Gravidade do episódio de HZ (doença local ou disseminada, envolvimento ocular ou do sistema nervoso central);

3.1.5. Honorários médicos e custos fixos hospitalares relativos ao atendimento em pronto-socorro e internação; os custos ambulatoriais não serão incluídos;

3.1.6. Prontuários relacionados ao cronograma de terapias oncológicas (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e cirurgia) e registros de alterações ou adiamentos de tratamento após episódio agudo de HZ - para evitar viés, serão incluídos nesta análise apenas os casos em que o HZ for o único complicação relatada no período;

3.1.7. Registros de dor neuropática persistente três meses após episódio inicial de HZ;

3.1.8. Registros de recidiva do HZ após um ano.

3.2. População do estudo

População adulta com câncer (tumor sólido ou neoplasias hematológicas) do Ac Camargo Cancer Center, São Paulo - Brasil.

3.2.1. Critério de inclusão.

Pacientes com 18 anos ou mais

Internação no AC Camargo Cancer Center entre setembro de 2019 e agosto de 2022 no pronto-socorro e/ou enfermaria de internação, incluindo unidade de terapia intensiva

Episódio agudo de Herpes Zoster ou recidiva (ver item 5.1. para códigos CID-10).

Episódio agudo de HZ é clinicamente definido como lesões cutâneas agudas, dolorosas, polimórficas, compostas por máculas, pápulas, vesículas e crostas em diferentes estágios de desenvolvimento, acometendo dermátomos delimitados ou disseminados (quando acomete dois ou mais dermátomos).

A recorrência do HZ é definida como qualquer ocorrência de HZ que ocorra após o episódio inicial.

O câncer ativo é definido como: diagnóstico de câncer local, regionalmente avançado ou metastático; sem tratamento prévio, recebendo terapias oncológicas ou cuidados paliativos no último ano.

Critério de exclusão.

Idade menor de 18 anos

Ausência de evidência de doença oncológica: casos classificados como remissão completa ou sem evidência de doença oncológica (não receber qualquer tipo de tratamento oncológico há pelo menos um ano)

3.2.3. Amostragem

Estima-se que 150 indivíduos serão incluídos no estudo por meio de amostragem de conveniência por meio de todas as revisões de prontuários disponíveis.

Pontos finais do estudo

3.3.1. Endpoint primário: traçar o perfil da ocorrência de HZ na população oncológica tratada em um centro oncológico brasileiro.

3.3.2. Desfechos secundários: estimar os custos hospitalares do HZ; estimar o impacto na mudança ou atraso no planejamento do tratamento em pacientes com câncer.

3.4. Coleção de dados.

Os dados serão coletados do prontuário eletrônico Tasy Philips. A análise dos dados será realizada utilizando dados exportados para o software IBM SPSS Statistics versão 28.

3.5. Análise.

3.5.1. Análise de custos

Para pacientes internados será calculada a receita média e média por paciente/por dia. Optamos por usar “por dia” para diminuir o impacto de pacientes que possuem maior tempo de internação. Para pacientes não internados (atendimentos em pronto-socorro) utilizaremos receita média e média por paciente. Os custos serão apresentados em dólares americanos.

3.5.2. Análise estatística.

A prevalência pontual é calculada da seguinte forma:

Fórmula:

Prevalência pontual = número total de casos de HZ no período/número total de todos os pacientes no período (por ano). O número total de pacientes será a “população de captação” ou pacientes oncológicos atendidos no hospital a cada ano

Em termos de correlação temporal ou incidência, o cálculo do tempo considerará datas relacionadas ao esquema terapêutico oncológico (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e cirurgia), datas de registros de alterações ou adiamentos de tratamento após episódio agudo de HZ, datas de registros de dor neuropática persistente três meses após o episódio inicial de HZ e datas de registros de recorrência de HZ após um ano.

Para evitar viés de incidência serão incluídos todos os indivíduos com diagnóstico de HZ no período (de acordo com os critérios de inclusão) independente do estágio (doença grave ou leve) da doença oncológica.

Usaremos variáveis ​​instrumentais para controlar confusão, como tipo e estágio do câncer, topografia do tumor. Uma variável instrumental é um fator que está associado à exposição de interesse (muitas vezes um determinante da exposição de interesse), de modo que se categorizarmos a população de estudo por diferentes níveis da variável instrumental, essas categorias terão diferentes níveis de exposição de interesse. interesse. Contudo, uma condição importante é que a variável instrumental não esteja associada diretamente ao desfecho ou indiretamente associada ao desfecho por outras variáveis ​​que não a exposição de interesse. Se esses requisitos forem atendidos e o risco do resultado do estudo variar entre grupos com diferentes níveis da variável instrumental, então essa variação só poderá ser explicada pela diferença nos níveis de exposição de interesse entre os grupos ou pelo acaso. Como a variável instrumental não tem relação com o desfecho, exceto a exposição, até mesmo confusão desconhecida é removida.

Para variáveis ​​numéricas contínuas, calcularemos medidas de tendência central, ou seja, médias (desvio padrão) ou medianas (amplitude e amplitude interquartil).

Utilizaremos o teste de Kolmogorov-Smirnov e o teste de Shapiro-Wilk para testar a normalidade das variáveis ​​contínuas. O teste t de Student ou ANOVA será usado para comparar médias entre 2 ou mais grupos. Para variáveis ​​que não atendam aos requisitos de uma distribuição normal, utilizaremos o teste de Mann-Whitney para dois grupos e o teste de Kuskal-Wallis para três ou mais grupos. Para variáveis ​​​​categóricas, na comparação de cada grupo, o percentual ou risco será avaliado por meio do teste qui-quadrado ou exato de Fisher. Usaremos variáveis ​​instrumentais para controlar a confusão. Uma variável instrumental é um fator que está associado à exposição de interesse (muitas vezes um determinante da exposição de interesse), de modo que se categorizarmos a população de estudo por diferentes níveis da variável instrumental, essas categorias terão diferentes níveis de exposição de interesse. . Porém, uma condição importante é que a variável instrumental não esteja associada diretamente ao desfecho ou indiretamente associada ao desfecho por meio de outras variáveis ​​que não a exposição de interesse. Se esses requisitos forem atendidos e o risco do resultado do estudo variar entre grupos com diferentes níveis da variável instrumental, então essa variação só poderá ser explicada pela diferença nos níveis de exposição de interesse entre os grupos ou pelo acaso. Como a variável instrumental não tem relação com o desfecho, exceto a exposição, até mesmo confusão desconhecida é removida.

Também será realizada regressão logística univariada e multivariada para calcular a associação e estimar o risco-OR, com seu respectivo intervalo de confiança-IC/95%. Valores de P serão considerados significativos quando <0,05. Selecionaremos as variáveis ​​para os modelos de regressão após

• Análise criteriosa das categorias – tabela de contingência 2x2 – sem reset de células.
• Variável independente quantitativa, será categorizada, com ponto de corte da literatura.
• Teste qui-quadrado - p<0,20 - UNIVARIADO - ordem crescente de entrada do valor p, para Regressão Multivariada.

3.5 Conduta, Gestão e Ética do Estudo

O diagnóstico de Herpes Zoster pode ser estabelecido, na maioria dos pacientes, com base na história e no aspecto dermatomal clássico do rash (lesões cutâneas agudas, dolorosas, polimórficas, compostas por máculas, pápulas, vesículas e crostas em diferentes estágios de desenvolvimento, acometendo dermátomos delimitados ou disseminada (quando afeta dois ou mais dermátomos). As ferramentas de PCR do DNA da varicela-zoster podem ser usadas para confirmação em pacientes com apresentações clínicas atípicas; de todas as amostras clínicas, o rendimento das primeiras lesões vesiculares é o maior. Se o líquido vesicular não puder ser obtido, outras alternativas aceitáveis ​​incluem raspagens de lesões, crostas, biópsia de tecido, saliva, líquido cefalorraquidiano (LCR) e sangue. No Brasil, os métodos moleculares não estão amplamente disponíveis. Na Ac Camargo, essa ferramenta diagnóstica está disponível com alto custo agregado (não coberto pelas operadoras de saúde), e não é utilizada rotineiramente, apenas excepcionalmente, quando o aspecto clínico não é típico e há dúvida diagnóstica9.

No Ac Camargo Cancer Center (Centro de Pesquisa) as informações são eletrônicas. O PI liderará a extração e gerenciamento de dados deste estudo. Os dados agregados e anônimos do paciente HZ serão extraídos dos bancos de dados de prontuários médicos seguindo o período do estudo. A integridade dos dados será mantida durante todo o processo de extração de dados, colocando um processo de garantia de qualidade para evitar perda de dados. Este estudo cumprirá todas as leis aplicáveis ​​em relação à privacidade dos participantes e os princípios orientadores da Declaração de Helsinque. Não ocorrerá nenhum contato direto com o sujeito ou coleta primária de dados individuais de seres humanos. Os resultados do estudo estarão em forma tabular e análises agregadas que omitem a identificação dos sujeitos; portanto, o consentimento informado não é necessário. Quaisquer publicações e relatórios não incluirão identificadores de assunto. O estudo será submetido à análise e aprovação do ICE/IRB e será submetido à Plataforma Brasil, base nacional e unificada de registros de pesquisas envolvendo seres humanos para todo o sistema de Comitês de Ética em Pesquisa, que articula diferentes fontes primárias de informações sobre pesquisas. envolvendo seres humanos no Brasil.

3.6. Limitações

Pacientes com câncer geralmente apresentam muitas intercorrências clínicas, o que pode dificultar a atribuição do atraso no agendamento oncológico ao episódio de HZ. Déficits no registro do CDI nos prontuários podem limitar a inclusão de sujeitos.

Disseminação de dados

Pretendemos divulgar os resultados do estudo à comunidade científica, publicando o estudo em literatura científica pesquisável e revisada por pares no prazo de 12 meses a partir da conclusão da análise. Pretendemos divulgar os resultados em congressos como o Congresso Brasileiro de Infectologia, bem como em congressos internacionais, como a Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas (ESCMID) e o Congresso Mundial Anual IDWEEK.

4. Colaboradores Externos, Especialistas e Instituições

Autores Externos Contribuintes:

Rosa Nascimento Marcusso – profissional de estatística; contribuirá com análises estatísticas.

Autores colaboradores do A.C. Camargo Cancer Center

Karen Cristina Migotto – Farmacêutica; contribuirá para a coleta de dados e preparação do manuscrito.

Ivan Leonardo Avelino Franca E Silva - médico infectologista; contribuirá para a preparação do manuscrito.

Natalia Martinez Martos – Especialista em Custos; contribuirá com análise de custos.

Tabelas

Tabela 1. CID - 10 códigos incluídos

B02

Zoster [herpes zóster]

B02.0

Encefalite zoster

B02.1

Meningite zóster

B02.2

Zoster, outro, com envolvimento do SNC

B02.3

Doença ocular Zoster

B02.7

Zóster Disseminado

B02.8

Zoster, com outras complicações

B02.9

Zoster, descomplicado

G53.0

Neuralgia pós-zóster

Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde 10ª revisão

Referências

Forbes HJ, Bhaskaran K, Thomas SL, et al. Quantificação de fatores de risco para herpes zoster: estudo caso-controle populacional. BMJ 2014;348:g2911.

Pedrazzoli P, Lasagna A, Cassaniti I, Ferrari A, Bergami F, Silvestris N, Sapuppo E, Di Maio M, Cinieri S, Baldanti F. Vacinação para herpes zoster em pacientes com tumores sólidos: um documento de posicionamento em nome da Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). ESMO Aberto. 2022 agosto;7(4):100548. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100548. Epub 2022, 16 de julho. PMID: 35853350; IDPM: PMC9434335.

Curran D, Hunjan M, El Ghachi A, et al. Carga e custos de saúde relacionados ao herpes zoster em populações imunocomprometidas (CI) e livres de CI na Inglaterra: uma análise retrospectiva observacional de banco de dados. BMJ Open 2019;9:e023502. doi:10.1136/ bmjopen-2018-023502

van Wijck AJM, Aerssens YR. Dor, coceira, qualidade de vida e custos após herpes zoster. Prática da Dor. julho de 2017;17(6):738-746. doi: 10.1111/papr.12518. Epub 2016, 13 de outubro. PMID: 27611885.

Prosser LA, Harpaz R, Rose AM, Gebremariam A, Guo A, Ortega-Sanchez IR, Zhou F, Dooling K. Uma análise de custo-efetividade da vacinação para prevenção do herpes zoster e complicações relacionadas: informações para recomendações nacionais. Ann Interna Médica. 19 de março de 2019;170(6):380-388. doi: 10.7326/M18-2347. Epub 2019, 19 de fevereiro. PMID: 30776797.

Anderson TC, Masters NB, Guo A, Shepersky L, Leidner AJ, Lee GM, Kotton CN, Dooling KL. Uso da vacina Zoster recombinante em adultos imunocomprometidos com idade ≥19 anos: recomendações do Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização - Estados Unidos, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 21 de janeiro; doi: 10.15585/mmwr.mm7103a2. PMID: 35051134; PMCID: PMC8774159.

Memorando de Revisão Clínica BLA. Shingrix - vacina Zoster recombinante, com adjuvante. Revisores clínicos: Paula Ehrlich Agger, MD, MPH e Rebecca Reindel, MD. Disponível em: https://www.fda.gov/media/108793/download.

Rosen RD, Sapra A. Classificação TNM. [Atualizado em 13 de fevereiro de 2023]. In: StatPearls [Internet]. Ilha do Tesouro (FL): Publicação StatPearls; 2023 janeiro-. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553187/

John AR, Canaday DH. Herpes Zoster no Idoso. Infectar Dis Clin North Am. Dezembro de 2017;31(4):811-826. doi: 10.1016/j.idc.2017.07.016. PMID: 29079160; PMCID: PMC5724974.