Bicalutamid a Abemaciklib u inoperabilního nebo metastatického androgenního receptoru pozitivního na trojitě negativní rakovinu prsu (ABBICAR)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, odběrem vzorků a analýzou. Pokud se pacient odmítne zúčastnit jakéhokoli dobrovolného průzkumného výzkumu studie, neztratí to pro pacienta žádný přínos a nebude vyloučena z jiných aspektů studie.
2. Ženy ve věku minimálně 18 let

3. Pacient má biopsií potvrzenou diagnózu recidivujícího, neresekabilního, lokálně pokročilého nebo metastazujícího androgenního receptoru (AR) pozitivního Triple Negative Breast Carcinoma (TNBC)

   1. AR+ hodnoceno lokálně a definováno jako ≥1 % buněk barvených na imunohistochemii (IHC) posledního vzorku recidivujícího/metastatického karcinomu prsu
   2. Lokální biopsie potvrzení posledního recidivujícího/metastatického místa s pozitivní IHC na estrogenový receptor (ER) a/nebo progesteronový receptor (PR) v ≤ 10 % buněk a negativní na lidský epidermální růstový faktor receptor 2 (HER2) podle American Society of Clinical Oncology /College of American Pathologists (ASCO/CAP)-pokyny
   3. Předchozí invazivní (metastatický) karcinom prsu s pozitivní IHC na ER a/nebo PR u >10 % buněk je povolen za předpokladu, že poslední biopsie rekurentního/metastatického onemocnění má pozitivní IHC na ER a/nebo PR u ≤10 % buněk
   4. Předchozí invazivní (metastatický) HER2-pozitivní karcinom prsu podle pokynů ASCO/CAP není povolen
   5. Pacient má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 nebo hodnotitelné onemocnění pouze kostí s lytickou nebo smíšenou složkou, které je progresivní, jak bylo prokázáno na základním zobrazení před léčbou
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů

5. Pacient musí mít předchozí léčbu alespoň 1 cytostatickým režimem v pokročilém stádiu. Neexistuje žádný horní limit pro předchozí léčebné linie v pokročilém nastavení.

   • Pacienti s 1–10 % buněk s pozitivní IHC na ER v posledním recidivujícím/metastatickém místě musí být léčeni alespoň jednou linií endokrinní terapie v pokročilém stádiu.
   • Předchozí léčba palbociklibem nebo ribociclibem je povolena za předpokladu, že mezi posledním podáním a zahájením studijní léčby uplynulo alespoň 6 měsíců
6. Pacienti se musí před randomizací zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků předchozí protinádorové léčby s výjimkou reziduální alopecie 2. stupně, anémie nebo periferní neuropatie. Mezi poslední dávkou chemoterapie a první dávkou studovaného léčiva je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii).
7. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a randomizací je nutné vymývací období alespoň 14 dní.
8. U žen ve fertilním věku je nutný negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby. Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu účasti ve studii (kromě agonisty luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH)) a po dobu 3 týdnů po jejím ukončení. terapie.

Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
• Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   A. Jakákoli experimentální léčba v klinické studii během posledních 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před randomizací.

   b) V současné době se účastní jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu (např. zdravotnický prostředek), u kterého zadavatel soudí, že není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií.

   C. Jakákoli jiná chemoterapie, imunoterapie nebo protirakovinná činidla během 21 dnů od první dávky studijní léčby d. Léčba palbociklibem nebo ribociclibem během 6 měsíců od první dávky hodnocené léčby e. Jakákoli předchozí expozice abemaciclibu f. Jakákoli předchozí expozice antiandrogenní terapii (bikalutamid, abirateron a/nebo enzalutamid)

2. Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby
3. Komprese míchy, leptomeningeální karcinomatóza nebo mozkové metastázy – pokud nejsou asymptomatické, léčené, stabilní při výchozím zobrazení a nevyžadující kortikosteroidy >10 mg prednisolonu denně (nebo ekvivalent) po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby
4. Současné užívání endokrinní terapie (tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, perorální antikoncepční pilulky)
5. Pacient má vážné a/nebo nekontrolované již existující zdravotní stavy, které by podle úsudku zkoušejícího znemožnily účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [ např. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
6. Podle posouzení zkoušejícího jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně aktivních krvácivých diatéz, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.

7. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG)
   2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
   3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
   4. Synkopa kardiovaskulární etiologie v osobní anamnéze, ventrikulární arytmie (patologického původu včetně, ale bez omezení na ně, komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.
   5. Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání Funkční klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) 2. nebo vyšší stupeň
   6. Nekontrolovaná hypotenze – systolický TK <90 mmHg a/nebo diastolický TK <50 mmHg
   7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod dolní hranicí normálu pro dané místo
8. Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie nebo embolická cévní mozková příhoda v anamnéze, pokud v současné době neužívají terapeutickou antikoagulaci

9. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

   1. Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l
   2. Počet krevních destiček < 100 x 109/l
   3. Hemoglobin < 8 g/l (Pacienti mohou dostávat transfuze k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.)
   4. Alaninaminotransferáza > 3násobek horní hranice normálu (ULN)
   5. Aspartátaminotransferáza > 3krát ULN
   6. Celkový bilirubin > 1,5násobek ULN (povoleni jsou pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤2,0násobkem ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích)
   7. Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle místní institucionální praxe); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5krát ULN
   8. Proteinurie 3+ při analýze proužkem nebo >500 mg/24 hodin
   9. Sodík nebo draslík mimo normální referenční rozsah pro dané místo
10. Onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida. Pacienti, kteří jsou pozitivní na základní protilátku proti hepatitidě B, imunoglobulin G, se mohou zúčastnit, pokud užívají a dodržují denní perorální profylaktické léky proti hepatitidě B
11. Vážně narušená funkce plic definovaná jako spirometrie a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO), která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je 89 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti a/nebo vážná/nekontrolovaná již existující zdravotní stav(y), který by podle úsudku zkoušejícího vylučoval účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii).
12. Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN
13. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci abemaciklibu a/nebo bicalutamidu
14. Pacienti s aktivní krvácivou diatézou
15. Pacient má aktivní systémovou bakteriální infekci (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekci nebo detekovatelnou virovou infekci (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například hepatitida B povrchový antigen pozitivní]. Pro zápis není vyžadován screening.
16. Anamnéza přecitlivělosti nebo alergické reakce na abemaciclib, bicalutamid nebo goserelin nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou
17. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky
18. Současné podávání se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampin, karbamazepin, třezalka tečkovaná, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil a nafcilin) ​​nebo silnými inhibitory CYP3A4 (např. nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil a vorikonazol). Kompletní seznam viz příloha 4.
19. Jiné invazivní malignity během posledních 3 let s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže.
20. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící/kojící, nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinné metody antikoncepce. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako metoda antikoncepce.