Bicalutamid und Abemaciclib bei inoperablem oder metastasiertem Androgenrezeptor-positivem dreifach negativem Brustkrebs (ABBICAR)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen. Wenn ein Patient die Teilnahme an einer freiwilligen explorativen Forschung im Rahmen der Studie ablehnt, entsteht kein Nutzenverlust für den Patienten und er wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen
2. Frauen im Alter von mindestens 18 Jahren

3. Die Patientin hat eine durch Biopsie bestätigte Diagnose eines rezidivierenden, inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Androgenrezeptor (AR)-positiven dreifach negativen Brustkarzinoms (TNBC).

   1. AR+ wird lokal beurteilt und ist definiert als ≥1 % der Zellen, die sich in der Immunhistochemie (IHC) der letzten rezidivierenden/metastasierten Brustkrebsprobe verfärben
   2. Lokale Biopsiebestätigung der letzten rezidivierenden/metastatischen Stelle mit positivem IHC für Östrogenrezeptor (ER) und/oder Progesteronrezeptor (PR) in ≤10 % der Zellen und negativ für humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) gemäß American Society of Clinical Oncology /College of American Pathologists (ASCO/CAP)-Richtlinien
   3. Vorheriger invasiver (metastasierender) Brustkrebs mit positivem IHC für ER und/oder PR in >10 % der Zellen ist zulässig, sofern die letzte Biopsie der rezidivierenden/metastasierenden Erkrankung einen positiven IHC für ER und/oder PR in ≤10 % der Zellen aufweist
   4. Vorheriger invasiver (metastasierter) HER2-positiver Brustkrebs gemäß ASCO/CAP-Richtlinien ist nicht zulässig
   5. Der Patient hat eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 oder eine auswertbare Knochenerkrankung mit lytischer oder gemischter Komponente, die progredient ist, wie in der Baseline-Bildgebung vor der Behandlung nachgewiesen
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und Mindestlebenserwartung von 12 Wochen

5. Der Patient muss zuvor mit mindestens einem Zytostatikum im fortgeschrittenen Stadium behandelt worden sein. Es gibt keine Obergrenze für vorherige Behandlungslinien im fortgeschrittenen Setting.

   • Patienten mit 1–10 % Zellen mit positivem IHC für ER an der letzten rezidivierenden/metastatischen Stelle müssen im fortgeschrittenen Stadium mit mindestens einer endokrinen Therapielinie behandelt werden.
   • Eine vorherige Behandlung mit Palbociclib oder Ribociclib ist zulässig, sofern zwischen der letzten Verabreichung und Beginn der Studienbehandlung mindestens 6 Monate vergangen sind
6. Die Patienten müssen sich von den akuten Auswirkungen einer vorherigen Krebsbehandlung erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤ 1), mit Ausnahme von verbleibender Alopezie, Anämie oder peripherer Neuropathie vom Grad 2 vor der Randomisierung. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der ersten Dosis des Studienmedikaments ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
7. Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Auswirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.
8. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme (zusätzlich zum LHRH-Agonisten (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone)) und für 3 Wochen nach Abschluss der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen der Therapie.

Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen; oder
• War seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal (d. h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   A. Jede experimentelle Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Randomisierung.

   b) Derzeit in einer anderen Art medizinischer Forschung eingeschrieben (zum Beispiel: Medizinprodukt), die nach Einschätzung des Sponsors wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar ist.

   C. Alle anderen Chemotherapie-, Immuntherapie- oder Krebsmedikamente innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. d. Behandlung mit Palbociclib oder Ribociclib innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, z. Jede vorherige Exposition gegenüber Abemaciclib f. Jegliche vorherige Exposition gegenüber einer Antiandrogentherapie (Bicalutamid, Abirateron und/oder Enzalutamid)

2. Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
3. Kompression des Rückenmarks, leptomeningeale Karzinomatose oder Hirnmetastasen – es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt, stabil bei der Baseline-Bildgebung und erfordern keine Kortikosteroide > 10 mg Prednisolon täglich (oder Äquivalent) für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
4. Gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie (Tamoxifen, Anastrozol, Letrozol, Exemestan, orale Kontrazeptiva)
5. Der Patient leidet an schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe in Ruhe oder die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, schwere Nierenfunktionsstörung [ z.B. geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min], Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Durchfall vom Grad 2 oder höher zu Studienbeginn führt).
6. Nach Einschätzung des Prüfers alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Blutungsdiathesen oder aktiver Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Humanes Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

7. Eines der folgenden Herzkriterien:

   1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs)
   2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder jegliche Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert Intervall
   4. Persönliche Vorgeschichte von Synkopen kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikulärer Arrhythmie (pathologischen Ursprungs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlichem Herzstillstand.
   5. Erfahrung mit einem der folgenden Eingriffe oder Zustände in den letzten 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz New York Heart Association Functional Classification (NYHA) Grad 2 oder höher
   6. Unkontrollierte Hypotonie – Systolischer Blutdruck <90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck <50 mmHg
   7. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt unter der unteren Normgrenze für den Standort
8. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie oder eines embolischen Schlaganfalls, es sei denn, Sie erhalten derzeit eine therapeutische Antikoagulation

9. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   1. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/L
   2. Thrombozytenzahl < 100 x 109/L
   3. Hämoglobin < 8 g/L (Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Transfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinspiegel zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.)
   4. Alaninaminotransferase > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. Aspartataminotransferase > 3-fache ULN
   6. Gesamtbilirubin > 1,5-fach ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2,0-fach ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zugelassen)
   7. Kreatinin > 1,5-faches ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet gemäß der örtlichen institutionellen Praxis); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn der Kreatininwert > das 1,5-fache des ULN beträgt
   8. Proteinurie 3+ bei Teststreifenanalyse oder >500 mg/24 Stunden
   9. Natrium oder Kalium außerhalb des normalen Referenzbereichs für den Standort
10. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper-Immunglobulin G sind, dürfen teilnehmen, wenn sie täglich orale Hepatitis-B-Prophylaxemedikamente einnehmen und diese einhalten
11. Schwerwiegende Beeinträchtigung der Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Werts und/oder eine O2-Sättigung von 89 % oder weniger in Ruhe an der Raumluft beträgt und/oder schwerwiegende/unkontrollierte Vorerkrankungen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Ruhedyspnoe oder die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie).
12. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
13. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorangegangene erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption von Abemaciclib und/oder Bicalutamid ausschließen würde
14. Patienten mit einer aktiven Blutungsdiathese
15. Der Patient hat eine aktive systemische bakterielle Infektion (die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse [IV] Antibiotika erfordert), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z. B. eine bekannte Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus oder eine bekannte aktive Hepatitis B oder C [z. B. Hepatitis). B-Oberflächenantigen positiv]. Für die Einschreibung ist kein Screening erforderlich.
16. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktion auf Abemaciclib, Bicalutamid oder Goserelin oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse
17. Beurteilung des Prüfers, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
18. Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampin, Carbamazepin, Johanniskraut, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin) oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir). Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol). Eine vollständige Liste finden Sie in Anhang 4.
19. Andere invasive Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandelten Karzinomen des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
20. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen/stillen, oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als Verhütungsmethode nicht akzeptabel.